Lai īstenotu pareizu imūnreakciju, ir jānošķir “pats” no “svešā”. Šis īpašums ir saistīts ar gēnu sistēmu, kas nosaka katram organismam raksturīgo molekulu sintēzi. Šādas molekulas 1950. gadu beigās atklāja franču pētnieks Žans Dosē, jo tās spēja izraisīt transplantāta atgrūšanu audu transplantācijas laikā vienas un tās pašas dzīvnieku sugas ietvaros. Tāpēc tos sauca par histocompatibility antigēniem jeb transplantācijas antigēniem. Tā kā cilvēkiem šādas molekulas pirmo reizi tika identificētas uz asins leikocītiem, cilvēka histokompatibilitātes antigēnu sistēmu sauca par cilvēka leikocītu antigēniem (Human Leukocyte Antigens), saīsināti kā HLA. Atbilstošo vietu 6. hromosomā, kurā atrodas gēni, kas kodē histokompatibilitātes antigēnus, sauc par HLA kompleksu. Visiem zīdītājiem galveno histokompatibilitātes kompleksu sauc par MHC (Major Histocompatibility Complex).

Ir trīs galveno histokompatibilitātes kompleksu gēnu klases (25. att.). I un II klases HLA antigēni atšķiras pēc struktūras, bet vēlāk tiem ir atšķirīgs liktenis.

I klases HLA

I klasē ietilpst loki A, B, C, E, O, F. Loci A, B un C sauc par "klasisko", jo tie kodē labi izpētītus histokompatibilitātes antigēnus. Klasiskās I klases antigēni atrodas uz visu ķermeņa šūnu virsmas, izņemot trofoblastu pavedienus. Tieši viņi liecina par šūnu organismu piederību. I klases gēniem ir raksturīgs milzīgs polimorfisms. Tātad lokuss A satur 40 alēles, B - 60 alēles, bet C - aptuveni 20. Tas ir saistīts ar vēl nebijušu HLA komplekta unikalitāti katrā cilvēkā.

I klases antigēnu, kurus kodē E, G un F loki, loma nav pilnībā izpētīta. Ir zināms, ka uz trofoblastu šūnām atrodas tikai G lokusa kodētas molekulas.Tas tiek uzskatīts par vienu no mehānismiem mātes organisma imūnās tolerances uzturēšanai pret fetoplacentālā kompleksa antigēniem.

Struktūra

1. klases molekulas sastāv no viena smaga pelējuma, kurā ir 3 domēni, un viena vieglā, ko veido tikai viens domēns. Šajā gadījumā tikai smagajai ķēdei ir citoplazmas reģions un tā veido peptīdus saistošu rievu.

Sintēze

HLA I klases molekulas tiek sintezētas uz granulētā endoplazmatiskā tīkla.

HLA 1 iekļūst proteasomā, kur peptīdus, kas veidojas LMP aktivitātes rezultātā, transportermolekulas (TAP) ievieto to peptīdu saistošajā rievā. Pēc tam HLA-peptīdu komplekss caur intracelulāriem sakariem nonāk Golgi kompleksā un pārvietojas pūslīšos, kas atdalās no šīs organellas ārējās plazmas membrānas virzienā. Vezikulu saturs tiek izvadīts uz āru (eksocitoze), un membrānas fragments, kurā ir iestrādāts jaunizveidotais HLA I, ir daļa no citolemmas. Jāatzīmē, ka peptīdi I klases histokompatibilitātes molekulām vienmēr ir pieejami, jo tie veidojas no autoantigēniem, no kuriem daļu LMP šķeļ pat pirms tie sāk pildīt savus funkcionālos pienākumus šūnā.

II klases HLA

II klase satur "klasiskos" lokusus DR, DQ, DP, kas kodē pēc nosaukuma atbilstošo molekulu sintēzi. Parasti II klases antigēni ir atrodami tikai uz profesionālu antigēnu prezentējošu šūnu membrānām, kas ietver dendrītiskās šūnas, makrofāgus un B-limfocītus. Bet interleikīna-2 un γ-interferona ietekmē tie var papildus parādīties arī citās šūnās (jo īpaši T-limfocītos un asinsvadu endotēlija šūnās). Arī II klases antigēni ir diezgan polimorfi, īpaši tie, ko kodē DR lokuss. Papildus uzskaitītajiem "klasiskajiem" lokusiem II klases gēni ietver 3 citus - LMP (liela daudzfunkcionāla proteāze, liela daudzfunkcionāla proteāze), TAP (transportētājs antigēnu prezentācijai, transportētājs antigēnu prezentācijai; un DM lokuss. LMP lokuss kodē proteāzes kas veic antigēna makromolekulas "griešanu" un tādējādi nosaka izveidoto imunogēno peptīdu lielumu. TAP lokuss nodrošina transportproteīnu sintēzi, kas piegādā un "ielādē" šādus imunogēnus peptīdus HLA molekulas peptīdus saistošajā rievā ( tā sauktajā Berkmana kabatā). Interesanti, ka abi gēni kalpo HLA 1. klases molekulu sintēzei. DM lokuss kodē proteīnu sintēzi, kas katalizē “pagaidu peptīda” aizstāšanu ar specifisku peptīdu, kas ielādēts peptīdu saistošajā. HLA II klases rieva gadījumā, ja antigēnu prezentējošā šūna uztver antigēnu.

Struktūra

HLA II klase veido divas vienādas molekulmasas ķēdes, no kurām katra saskaras ar citoplazmu un piedalās kopīgas peptīdus saistošas ​​rievas veidošanā.

Sintēze

HLA II klases molekulas tiek sintezētas uz granulētā endoplazmatiskā tīkla.

HLA II molekulas tiek sintezētas kompleksā ar tā saukto nemainīgo ķēdi, kas veido "pagaidu peptīdu" (bez peptīda neviena histokompatibilitātes molekula nav dzīvotspējīga). Pēc tam izveidotais komplekss nonāk lizosomās, kur to iznīcina hidrolītiskie enzīmi, un izveidotie monomēri tiek izmantoti HLA II atkārtotai sintēzei. Tas notiek, līdz antigēnu prezentējošā šūna (APC) uztver antigēnu. Šajā gadījumā veidojas fagolizosoma, un tieši šeit nonāk HLA II komplekss, pagaidu peptīds. Aktivizēto DM proteīnu ietekmē pārejošais peptīds atstāj histokompatibilitātes molekulu, un tā vietā tiek ielādēts imunogēns peptīds, kas veidojas, apstrādājot notverto antigēnu. Pēc tam iznīcinātā antigēna fragmenti tiek izņemti no šūnas ar eksocitozes palīdzību. Tajā pašā laikā eksocītu vakuola membrāna, kurā ir iestrādāti HLA II imunogēnie peptīdu kompleksi, saplūst ar citolemmu un šie kompleksi parādās uz šūnas virsmas. Šajā stāvoklī APC ir gatavs antigēna prezentācijai. materiāls no vietnes

Aprakstītā nepārtraukta HLA II klases molekulu iznīcināšana un resintēze notiek dendrītiskajās šūnās. Lai gan pēdējie tērē enerģiju šķietami bezjēdzīgai HLA pārstrādei, viņi jebkurā brīdī ir pilnībā gatavi antigēna prezentācijai. Ņemot to vērā, dendrītiskās šūnas var salīdzināt ar automašīnu ar ieslēgtu dzinēju – vajag tikai nospiest gāzi, un tā uzreiz kustēsies. Makrofāgi, atšķirībā no dendrītiskajām šūnām, sāk HLA II sintēzi tikai pēc objekta fagocitozes, tāpēc tie lēnāk iesaistās antigēna prezentācijas procesā. Ietaupīto enerģiju makrofāgi izmanto vairāku proteīnu sintēzei, kas nepieciešami efektoru funkciju veikšanai. Atgādiniet, ka makrofāgi apvieno antigēnu prezentējošās šūnas, fagocītu un efektoršūnas funkcijas no antivielām atkarīgās šūnu mediētās citotoksicitātes reakcijās.

GOU VPO Tveras Valsts medicīnas akadēmija Krievijas Veselības ministrijas Klīniskās imunoloģijas ar alergoloģiju departaments

GALVENAIS HISTO SADERĪBAS KOMPLEKSS

Mācību līdzeklis vispārējā imunoloģijā. Tvera 2008.

Produkti

Izglītojošā un metodiskā pilnveide praktiskām nodarbībām vispārējā imunoloģijā medicīnas un pediatrijas fakultāšu 5. kursa studentiem, kā arī klīniskajiem rezidentiem un ārstiem, kuriem interesē imunoloģija.

Sastādījis asociētais profesors Ju.I.Budčanovs.

Katedras vadītājs profesors A.A.Mihaiļenko

© Budčanovs Yu.I. 2008. gads

Motivācija Imunoģenētika ir jauna un svarīga imunoloģijas nozare. Zināšanas par histokompatibilitātes sistēmu

ir nepieciešama ne tikai transplantoloģijā, bet arī, lai izprastu imūnās atbildes regulējumu un šūnu mijiedarbību imūnreakcijā. HLA antigēnu noteikšanu izmanto tiesu medicīnā, populācijas ģenētiskajos pētījumos un slimību noslieces gēna izpētē.

1. Studentam jāzina: A. Cilvēka HLA sistēmas uzbūve.

B. I, II klases HLA antigēni un to nozīme starpšūnu mijiedarbībā. B. Genotipa, fenotipa, haplotipa jēdzieni.

D. HLA tipizēšanas nozīme medicīnā.

E. Saistība starp HLA antigēniem un vairākām cilvēku slimībām. 2. Studentam jāspēj:

Pielietot iegūtās zināšanas imunoģenētikā klīniskajā praksē.

Jautājumi pašgatavošanai par nodarbības tēmu:

1. Histokompatibilitātes gēnu un antigēnu jēdziens. HLA cilvēka sistēma. Nomenklatūra, gēnu organizācija (I, II, III klases gēni).

2. I un III klases antigēni, to loma starpšūnu mijiedarbībā, antigēnu prezentācijā T-limfocīti dubultās atpazīšanas fenomenā.

3. HLA fenotipa, genotipa, haplotipa jēdziens. Mantojuma pazīmes.

4. HLA sistēmas izpētes un tipizēšanas metodes: seroloģiskā, šūnu mediētā, gēnu (polimerāzes ķēdes reakcija, DNS zondes).

5. HLA antigēnu tipizēšanas praktiskie aspekti. HLA populācijās, bioloģiskā nozīme.

6. HLA un cilvēku slimības, asociācijas mehānismi.

LITERATŪRA PAŠIZGLĪTĪBAI

1. Haitovs R.M., Ignatjeva G.A., Sidorovičs I.G. Imunoloģija. Norma un patoloģija. Mācību grāmata. - 3

izd., M., Medicīna, 2010. - 752 lpp. – [241. - 263. lpp.].

2. Haitovs R.M. Imunoloģija: mācību grāmata medicīnas studentiem. - M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320 lpp. - [Ar. 95-102].

3. Belozerovs E.S. Klīniskā imunoloģija un alergoloģija. A-Ata., 1992, 1. lpp. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Klīniskā imunoģenētika. M., 1983. gads.

5. Metodiskā izstrāde. 6. Lekcija.

papildu literatūra

Koņenkovs V.I. Medicīniskā un ekoloģiskā imunoģenētika. Novosibirska, 1999 Yarilin A.A. Imunoloģijas pamati. M., 1999, 1. lpp. 213-226.

Aleksejevs L.P., Haitovs R.M. HLA un medicīna. sestdien Mūsdienu alergoloģijas, imunoloģijas un imūnfarmakoloģijas problēmas. M., 2001, 1. lpp. 240-260.

VAI VARAT ATBILST?

(Ienāc mājās. Paškontrole noteiks sarežģītus jautājumus diskusijai. Stundā pārbaudīsi atbilžu pareizību, papildināsi tās. Mēģini patstāvīgi atrast atbildes un parādi, ka vari.)

1. Kurā hromosomu pārī cilvēkiem atrodas galvenais histo-saderības komplekss? …………….

2. Kādu orgānu un audu šūnas satur transplantācijas šūnas? …………antigēni

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Ko apzīmē saīsinājums HLA? …………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Uz kurām šūnām nav atrasti HLA sistēmas antigēni? ………………………….…

…………………………………………………………………………………………. .

5. No kādiem lokusiem, apakšlokiem sastāv MCGS: I klase ……..……… II klase …………………………………

III pakāpe ……………………………………….. .

6. Kādas MHC klases gēnu produkti netiek ekspresēti uz šūnu membrānas? ……………………….

7. Kādas šūnas jāizolē, lai noteiktu HLA II klasi? ………………………………………….

8. Kā tiek noteikti HLA antigēni? …………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Tipizētam pacientam ir 6 iespējamie antigēni HLA-A, HLA-B, HLA-C. Kā sauc šādu situāciju? ……………………………….

10. Kāds histokompatibilitātes antigēns bieži tiek konstatēts pacientiem ar ankilozējošo spondilītu?

…………………….. .

11. Kādi gēni ir iekļauti HLA III klasē? …………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Kādas ķēdes veido HLA I klases antigēnus? …………………….

13. No kādām ķēdēm sastāv HLA II klases antigēni? ……………………

14. Kādas klases HLA kompleksā citotoksiskais limfocīts (CD8) atpazīst svešu peptīdu?

…………………………. .

15. Th (CD4+) atpazīst svešu antigēnu, ko piedāvā dendrītiskā šūna vai makrofāgs kombinācijā ar kādas klases HLA? ……………

Kādas ir iespējamās eritrocītu antigēnu kombinācijas bērnam, ja izoantigēnais sastāvs

eritrocīti
Tēvs: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		un mātes: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Izvēlies pareizo atbildi.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Uzrakstiet citu pareizo atbildi ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Vai jūs varat darīt vairāk?
Kā? …………. .

Uzziņas un teorētiskie materiāli

Major Histocompatibility Complex (MHC) ir gēnu sistēma, kas kontrolē antigēnu sintēzi, kas nosaka audu histokompatibilitāti orgānu transplantācijas laikā un izraisa reakcijas, kas izraisa transplantāta atgrūšanu. Šūnu citomembrānas virsmas struktūras, kas izraisa reakcijas

noraidījums, ieguva vārdu histokompatibilitātes antigēni, un tos kodējošos gēnus sauca par histocompatibility gēniem – H-gēniem (Histocompatibility). Histokompatibilitātes antigēnu atklāšana kalpoja par pamatu transplantācijas imunoloģijas attīstībai.

Pēc tam tika pierādīts, ka galvenais histokompatibilitātes komplekss ir

galvenā ģenētiskā sistēma, kas nosaka imūnsistēmas darbību,

īpaši imūnsistēmas T-sistēma. GCGC regulē imūnreakciju, u.c kodē spējas atpazīt "savējos" un "svešos", noraidīt svešās šūnas, spēju sintezēt vairākas

Klasiskie HLA sistēmas antigēni vispār netiek konstatēti taukaudos un eritrocītos, kā arī neironos un trofoblastu šūnās.

		HLA SISTĒMAS GĒNU ATRAŠANĀS SHĒMA
		UZ HROMOSOMĀ 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Cilvēkiem galveno histokompatibilitātes sistēmu sauc par HLA sistēmu (Cilvēka leikocītu antigēniem). Šī ir gēnu sistēma, kas kontrolē histokompatibilitātes antigēnu sintēzi. Tas sastāv no trim reģioniem, kas atrodas uz 6. hromosomas īsās rokas. Šos reģionus sauc: 1. klase, 2. klase, 3. klase (I klase, II klase, III klase).Reģions ietver gēnus vai lokusus. Katra HLA gēna nosaukums satur lokusa burtu apzīmējumu (A, B, C) un sērijas numuru, piemēram: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2 utt. Arī gēna kodētajiem antigēniem ir tāds pats apzīmējums.. D lokusā tika identificēti 3 apakšlokusi (DP, DQ, DR). (Skatīt diagrammu iepriekš). PVO apstiprinātajā sarakstā ir 138 HLA antigēni. (Tomēr DNS tipizēšanas izmantošana, t.i., spēja pētīt pašus gēnus, tikai pēdējos gados ir ļāvusi identificēt vairāk nekā 2000 alēļu).

I klasē ietilpst HLA - A, -B un -C loki. Šie trīs cilvēka galvenā histokompatibilitātes kompleksa loki kontrolē transplantācijas antigēnu sintēzi, ko var noteikt ar seroloģiskām metodēm (CD - Serological Determined). HLA I klases antigēnu molekulas sastāv no 2 apakšvienībām: α- un β-ķēdēm (skat. attēlu). Smagā jeb α-ķēde sastāv no 3 ekstracelulāriem fragmentiem – α1, α2 un α3 domēniem (ārpusšūnu domēniem), neliela apgabala, kas pieder pie šūnas membrānas (transmembrānas apgabals) un intracelulāra fragmenta (citoplazmas apgabals). Vieglā ķēde ir β2-mikroglobulīns, kas nav kovalenti saistīts ar α-ķēdi un nav saistīts ar šūnu membrānu.

α1 un α2 domēni veido padziļinājumu, kurā var atrasties 8-10 aminoskābju garš peptīds (antigēna reģions). Šo depresiju sauc peptīdus saistošā plaisa(no angļu valodas cleft).

(Jaunie nesen atklātie HLA I klases antigēni ietver MIC un HLA-G antigēnus. Pašlaik par tiem ir maz zināms. Jāpiebilst, ka HLA-G, ko sauc par neklasisko, ir tikai identificēts.

uz trofoblastu šūnu virsmas un nodrošina mātei imunoloģisko toleranci pret augļa antigēniem.)

HLA sistēmas 2. klases reģions (D-reģions) sastāv no 3 apakšlokiem: DR, DQ, DP, kas kodē transplantācijas antigēnus. Šie antigēni pieder pie antigēnu kategorijas, ko nosaka ar šūnu mediētām metodēm, proti, jauktas limfocītu kultūras reakcija (angļu mix lymphocyte culture — MLC). Pavisam nesen tika izolēti HLA-DM un -DN loki, kā arī TAP un LMP gēni (nav ekspresēti šūnās). Klasiskie ir DP, DQ, DR.

Prezentētais peptīds ir parādīts sarkanā krāsā.

Nesen tika iegūtas antivielas, kas var identificēt DR un DQ antigēnus. Tāpēc 2. klases antigēnus šobrīd nosaka ne tikai ar šūnu mediētām metodēm, bet arī seroloģiski, kā arī 1. klases HLA antigēnus.

2. klases HLA molekulas ir heterodimēri glikoproteīni, kas sastāv no divām dažādām α un β ķēdēm (skat. attēlu). Katra ķēde satur 2 ārpusšūnu domēnus α1 un β1 N-gala galā, α2 un β2 (tuvāk šūnas membrānai). Ir arī transmembrānas un citoplazmas reģioni. α1 un β1 domēni veido padziļinājumu, kas var saistīt peptīdus līdz 30 aminoskābju atlikumiem.

MHC-II proteīni netiek ekspresēti visās šūnās. HLA II klases molekulas lielos daudzumos atrodas uz dendrītiskajām šūnām, makrofāgiem un B-limfocītiem, t.i. uz tām šūnām, kuras imūnreakcijas laikā mijiedarbojas ar palīgiem T-limfocītiem, izmantojot

HLA II klases molekulas

T-limfocīti

ievērojamu daudzumu

2. klases antigēnus, bet, stimulējot ar mitogēniem, IL-2

sāk izpausties HLA 2. klases molekulas.

Nepieciešams

Marka,

visi 3 interferonu veidi

ievērojami uzlabot

izteiksme

1. HLA molekulas

uz dažādu šūnu šūnu membrānām. Tātad

γ-interferons iekšā

ievērojami uzlabo 1. klases molekulu ekspresiju uz T- un B-limfocītiem, bet arī uz ļaundabīgo audzēju šūnām (neiroblastoma un melanoma).

Dažreiz tiek konstatēti iedzimti 1. vai 2. klases HLA molekulu ekspresijas traucējumi, kas izraisa " kaila limfocito sindroms iekšā". Pacienti ar šādiem traucējumiem cieš no nepietiekamas imunitātes un bieži mirst bērnībā.

III klases reģionā ir gēni, kuru produkti ir tieši iesaistīti imūnreakcijā. Tas ietver komplementa komponentu C2 un C4 strukturālos gēnus, Bf (properdīna faktors) un audzēja nekrozes faktora-TNF (TNF) gēnus. Tas ietver gēnus, kas kodē 21 hidroksilāzes sintēzi. Tādējādi 3. klases HLA gēnu produkti netiek ekspresēti uz šūnu membrānas, bet ir brīvā stāvoklī.

Cilvēka audu HLA-antigēno sastāvu nosaka alēlie, gēni, kas saistīti ar katru no lokusiem, t.i. vienā hromosomā var būt tikai viens gēns no katra lokusa.

Saskaņā ar pamata ģenētiskajiem modeļiem katrs indivīds ir nesējs ne vairāk kā divas katra lokusa alēles un subloci (pa vienam katrā no pārī savienotajām autosomālajām hromosomām). Haplotips (alēļu kopums vienā hromosomā) satur vienu alēli no katra HLA apakšloku. Tajā pašā laikā, ja indivīds ir heterozigots attiecībā uz visām HLA kompleksa alēlēm, tipizēšanas laikā viņam tiek atklāti ne vairāk kā divpadsmit HLA antigēni (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci). Ja indivīds ir homozigots dažiem antigēniem, viņam tiek konstatēts mazāks antigēnu skaits, taču šis skaits nevar būt mazāks par 6.

Ja drukātajam subjektam ir maksimālais iespējamais HLA antigēnu skaits, to sauc par “pilnu māju” (antigēnu “pilna māja”).

HLA gēnu pārmantošana notiek atbilstoši kodominantajam tipam, kurā iekļūst pēcnācēji

Visbagātākie ar HLA antigēniem ir limfocīti. Tādēļ šo antigēnu noteikšana tiek veikta limfocītos. ( Atcerieties, kā izolēt limfocītus no perifērajām asinīm).

Antigēnu HLA-A, -B, -C molekulas veido aptuveni 1% olbaltumvielu uz limfocītu virsmas, kas ir aptuveni vienāds ar 7 tūkstošiem molekulu.

Viens no nozīmīgākajiem sasniegumiem imunoloģijā ir MHC galvenās lomas atklāšana zīdītājiem un cilvēkiem imūnās atbildes regulēšanā. Stingri kontrolētos eksperimentos tika pierādīts, ka viens un tas pats antigēns izraisa dažāda augstuma imūnreakciju organismos ar dažādiem genotipiem, un otrādi, viens un tas pats organisms var būt dažādās pakāpēs reaktīvs attiecībā uz dažādiem antigēniem. Gēnus, kas kontrolē šo ļoti specifisko imūnreakciju, sauc par Ir-gēniem (imūnās atbildes gēniem). Tie ir lokalizēti cilvēka HLA sistēmas 2. klases reģionā. Ir-gēna kontrole tiek realizēta caur limfocītu -T sistēmu.

Centrālā			šūnu		mijiedarbības			imūns		tu atsakies
mijiedarbība			HLA molekulas,			izteikts					virsmas
antigēnu prezentējošās šūnas			pārstāvot			par atzīšanu		citplanētietis			antigēns
peptīds un antigēnu atpazīstošais receptors - TCR (T-šūnu receptors)							uz T-limfocīta virsmas
palīgs. Plkst		vienlaikus			atzīšanu		citplanētietis				notiek

pašu HLA antigēnu atpazīšana.

T-limfocītu palīgs (CD4+) atpazīst svešu antigēnu tikai kompleksā ar MHC 2. klases antigēnu prezentējošo šūnu virsmas molekulām.

Citotoksiskie limfocīti (T-efektori, CD8+) atpazīt antigēnu

piemēram, vīrusu rakstura, kombinācijā ar mērķa šūnas I klases HLA molekulu. Eksogēnos antigēnus attēlo II klases HLA molekulas,

endogēnās – I klases molekulas.

(Tādējādi ārvalstu atpazīšanas procesu ierobežo paši HLA antigēni. Tas ir "dubultās atpazīšanas" vai "izmainītās pašpazīšanas" jēdziens.)

Svarīga HLA sistēmas loma ir arī tā, ka tā kontrolē komplementa faktoru sintēzi, kas iesaistīti gan klasiskajos (C2 un C4), gan alternatīvajos (Bf) komplementa aktivācijas ceļos. Ģenētiski noteikts šo komplementa komponentu deficīts var radīt noslieci uz infekcijas un autoimūnām slimībām.

HLA-tipēšanas praktiskā vērtība. Augsts polimorfisms padara HLA sistēmu par izcilu marķieri populācijas ģenētiskajos pētījumos un ģenētiskās noslieces uz slimībām izpētē, bet tajā pašā laikā rada problēmas orgānu un audu transplantācijas donoru un saņēmēju pāru izvēlē.

Daudzās pasaules valstīs veiktie populācijas pētījumi ir atklājuši raksturīgas atšķirības HLA antigēnu izplatībā dažādās populācijās. HLA izplatīšanas iezīmes

antigēnus izmanto ģenētiskajos pētījumos, lai pētītu dažādu populāciju struktūru, izcelsmi un evolūciju. Piemēram, Gruzijas populācijai, kas pieder pie dienvidu kaukazoīdiem, ir līdzīgas HLA ģenētiskā profila iezīmes ar Grieķijas, Bulgārijas un Spānijas populācijām, kas norāda uz kopīgu izcelsmi.

HLA antigēnu tipizēšana tiek plaši izmantota tiesu medicīnas praksē, lai izslēgtu vai noteiktu paternitāti vai radniecību.

Pievērsiet uzmanību dažu slimību saistībai ar viena vai otra HLA antigēna klātbūtni genotipā. Tas ir tāpēc, ka HLA plaši izmanto, lai pētītu ģenētisko bāzi nosliece uz slimībām. Ja iepriekš netika pieņemts, piemēram, ka multiplās sklerozes slimībai ir iedzimts pamats, tad tagad, pateicoties pētījumam par saistību ar HLA sistēmu, iedzimtas predispozīcijas fakts ir stingri konstatēts. Izmantojot

	HLA sistēma, dažām slimībām tiek noteikts arī pārmantošanas veids.
Piemēram,	ankilozējoša		spondilīts		autosomāli dominējošs			mantojums,
hemohromatoze un iedzimta virsnieru hiperplāzija - autosomāli recesīvs. Liels paldies
	asociācijas	ankilozējoša		spondilīts		HLA-B27 antigēns, HLA tipizēšana

izmanto šīs slimības agrīnu un neskaidru gadījumu diagnostikā. Ir identificēti insulīnatkarīgā cukura diabēta ģenētiskie marķieri.

PRAKTISKAIS DARBS

HLA antigēnu noteikšana "donoros"

Audu antigēnu tipizēšana tiek veikta, izmantojot serumu komplektu, kas sastāv no 50 vai vairāk antileikocītu serumiem (daudzdzemdējušu sieviešu serumi, kas dod no 10 līdz 80% pozitīvas reakcijas ar augļa leikocītiem, vai imunizēto brīvprātīgo serumu

cilvēks	satur leikocītus				noteikti SD antigēni.				Serumi
daudzdzemdību sievietes, dabiskās imunizācijas rezultātā ar vīra HLA antigēniem laikā
grūtniecība, atsevišķos gadījumos satur antivielas pret HLA pietiekami augstā titrā.).
Seroloģiski		antigēni			histo saderība				definēt
limfocitotoksisks		tests (angļu valodā)		limfocitotoksicitātes tests).						sauca
mikro limfocitotoksisks				izmantot			iestudējums			mikrotilpums
sastāvdaļas.

Tās darbības princips ir balstīts uz izmeklējamās personas limfocītu virsmas HLA molekulu mijiedarbību ar specifiskām anti-HLA antivielām un komplementu, kas izraisa šūnu nāvi. Šūnu nāvi nosaka ar parasto gaismas mikroskopiju pēc krāsošanas ar dzīvībai svarīgām krāsvielām.

Limfocītu suspensijas sajauc ar antiserumu pret specifisku antigēnu (HLA-B8, HLA-B27 u.c.), inkubē 1 stundu 25 C temperatūrā, pievieno komplementu un inkubē vēlreiz 2 stundas 37 C, un pēc tam tripānzilo vai. pievieno eozīnu. Ja limfocītos atrodas serumā esošajām antivielām atbilstošs antigēns, antivielas komplementa klātbūtnē bojā leikocītu membrānu, krāsviela iekļūst to citoplazmā un iekrāsojas zilā vai sarkanā krāsā (ja tika izmantots eozīns).

Kādas šūnas tiks iekrāsotas ar HLA tipizēšanu?

Pamatojoties uz tipizēšanas rezultātiem, tiek noteikta donora un recipienta saderības pakāpe un orgāna vai audu transplantācijas iespēja starp tiem. Donoram un recipientam jābūt saderīgiem eritrocītu antigēnu ABO un Rh, HLA sistēmas leikocītu antigēnu ziņā. Tomēr praksē ir grūti atrast pilnībā saderīgu donoru un saņēmēju. Atlase tiek samazināta līdz vispiemērotākā dono izvēlei. Ir iespējama transplantācija ar

nesaderība ar kādu no HLA antigēniem, bet uz nozīmīgas imūnsupresijas fona. Optimālas histokompatibilitātes antigēnu attiecības izvēle starp donoru un recipientu ievērojami pagarina transplantāta mūžu.

Nodarbībā tiks demonstrētas HLA plāksnes leikocītu tipizēšanai. Atgādiniet, kā iegūt tīru limfocītu suspensiju no perifēro asins šūnām. Padomājiet, kā reakcijas laikā pasargāt aku saturu no izžūšanas? Kā tiek iegūti serumi HLA tipizēšanai?

Pašlaik komplementu fiksējošās monoklonālās antivielas (MAT) var izmantot komplementa tipizēšanai. Tos izmanto gan mikrolimfocitotoksicitātes testā, gan imunofluorescences testā. Reakcijas uzskaite iespējama gan ar luminiscences mikroskopiju, gan izmantojot plūsmas citometru.

		moderna metode		HLA gēnu DNS tipizēšanas noteikšana. Viņš
pamatojoties uz dažādiem polimerāzes ķēdes reakcijas (PCR) un molekulārās hibridizācijas variantiem.
	šīs metodes		guļ	nepieciešamā uzkrāšanās		nozīmīgu analīzi
daudzumus			tā polimerizācija un lietošanā papildu zondes
analizētas DNS sadaļas. Turklāt viena no DNS tipizēšanas priekšrocībām ir tā, ka tā nav
ir nepieciešama dzīvotspējīgu limfocītu klātbūtne, un tiek izmantota jebkuru šūnu DNS. Bet
DNS var uzglabāt gadiem vai gadu desmitiem. Nepieciešams reakcijai						dārgi

oligonukleotīdu zondes, praimeri.

Molekulārās ģenētiskās metodes - DNS tipizēšanas - izmantošana ļāva būtiski paplašināt izpratni par iepriekš zināmo HLA-A, B, C, DR, DQ, DP sistēmas ģenētisko lokusu polimorfismu. Turklāt ir atklāti jauni gēni, jo īpaši TAP, DM, LMP un citi. Ir atklāti HLA I klases - E, F, G, H gēni, taču to produktu funkcija joprojām ir neskaidra. 1998. gada decembrī HLA komplekso gēnu identificēto alēļu skaits bija 942. Un 2000. gada 31. decembrī ar molekulāri ģenētisko DNS tipizēšanu tika identificētas 1349 alēles, un to noteikšana turpina pieaugt.

JAUNA HLA NOMENKLATŪRA. Kā jau minēts, HLA 1. klases molekulas sastāv no α- un β-ķēdēm. Un ir tikai polimorfsα-ķēde.pKodējošo gēnu alēlie varianti jaunajā nomenklatūrā saņēma četrciparu nosaukumu (piemēram, HLA-A0201 iepriekš lietotā apzīmējuma HLA-A2 vietā un 12 (!) Jauni šī antigēna apakštipi (jauni alēlie varianti). ) tika identificēti ar molekulārās bioloģijas metodēm, kas saņēma nosaukumu A0201, A0202, A0203, ... līdz A0212). HLA-B27 ir 9 alēles specifiskuma varianti, un tikai daži no tiem ir saistīti ar ankilozējošo spondilītu (tas, protams, palielina to prognostisko vērtību).

Alogēnās nieres transplantācijas efektivitāte (saskaņā ar ikgadējās izdzīvošanas rezultātiem transplantācijas centros, kuri ir pārgājuši uz donoru atlasi, pamatojoties uz molekulāro ģenētisko

orgānu ziedošanas koordinācijas centrs un Imunoloģijas institūts.

Vēl iespaidīgāki dati, kas iegūti pēdējo 2-3 gadu laikā valsts (galvenokārt ASV) un starptautisko programmu ietvaros alogēnu, "nesaistītu" kaulu smadzeņu transplantācijai. Pateicoties donora-recipienta pāru atlases pārejai uz -DNS tipizēšanu un HLA genotipizētu donoru bankas izveidošanai, ieskaitot 1,5 miljonus cilvēku, transplantēto kaulu smadzeņu izdzīvošanas rādītājs gadā ir palielināts par 10s -20% 70-80% (!). Savukārt tas noveda pie kaulu smadzeņu transplantāciju skaits no nesaistītiem donoriem Amerikas Savienotajās Valstīs (kurā pašlaik ir vislielākais genotipa donoru un saņēmēju skaits) no 1993. līdz 1997. gadam. pieauga vairāk nekā 8 reizes. Satriecoši

Nesaistītu kaulu smadzeņu transplantāciju efekts tiek panākts, tikai atlasot pilnībā ar HLA saderīgus donoru un saņēmēju pārus, veicot DNS tipizēšanu.

Tālāk ir fragments no akadēmiķa R.V.Petrova grāmatas "Es vai nē es: Imunoloģiskie mobilie". M., 1983. - 272 lpp.

“... Saņemot Nobela prēmiju 1930. gadā, savā svinīgajā lekcijā par šo tēmu Kārlis Landšteiners teica, ka arvien jaunu antigēnu atklāšana cilvēka audu šūnās

teorētiskā interese. Tajā, cita starpā, ir atrasts kriminālistikas pielietojums.

Iedomājieties šādu situāciju: ir nepieciešams noteikt asins traipa identitāti. Kura asinis tās ir – cilvēka vai dzīvnieka? Nav jāskaidro, ka šī situācija visbiežāk saistīta ar tiesu ekspertīzēm. Un problēmas risinājums bieži kļūst par atbildi uz galvenajiem izmeklēšanas jautājumiem. Vienīgais veids, kā uz to atbildēt, ir ar imūnserumu palīdzību. Nekādā ziņā

citi rādītāji, lai atšķirtu cilvēka asinis no, piemēram, suņa, nav iespējams. Mikroskopiskās vai bioķīmiskās izpētes metodes ir bezspēcīgas.

Tiesu ārstu arsenālā ir dažādas specifikas imūnserumu komplekts: pret cilvēka, zirga, vistas, suņa, govs, kaķa u.c. olbaltumvielām. Pētīto vietu nomazgā un pēc tam veic nokrišņu reakcijas. Šajā gadījumā tiek izmantots viss imūnserumu komplekts. Kurš serums izraisīs nokrišņus, dzīvnieka vai cilvēka tips pieder pētāmās vietas asinīm.

Teiksim, tiesu medicīnas zinātnieks secina: "Nazis ir notraipīts ar cilvēka asinīm." Un slepkavībā aizdomās turamais saka: “Jā. Bet tās ir manas asinis. Ne tik sen es ar šo nazi iegriezu pirkstā. Pēc tam pārbaude turpinās. Uz kriminologu galda parādās antiserumi pret asins grupām un HLA antigēniem. Un imunoloģija atkal sniedz precīzu atbildi: asinis pieder pie AB grupas, satur M faktoru, Rh-negatīvo, histokompatibilitātes antigēnus tādi un tādi utt. Situācija ir galīga

paskaidroja. Iegūtais raksturlielums pilnībā sakrīt ar aizdomās turētā asiņu antigēnām īpašībām. Tāpēc viņš teica patiesību, ka tās patiešām ir viņa asinis.

Pakavēsimies pie vēl vienas situācijas, kurai ir liela morālā pieskaņa. Iedomājieties, ka karš vai cita nelaime atšķīra vecākus no bērniem. Bērni zaudēja vārdus un uzvārdus. Vai tiešām nav iespējams atrast savu bērnu starp citiem? Galu galā eritrocītu antigēni un HLA tiek mantoti. Un, ja tēvam un mātei nav faktora, tad arī bērnam tas nevar būt. Un otrādi, ja abi vecāki pieder A tipam, tad bērnam nevar būt B vai AB asinsgrupa. Tas pats attiecas uz HLA antigēniem. Un ar ļoti augstu noteiktības pakāpi.

Nikolaja II karaliskās ģimenes locekļu mirstīgo atlieku autentiskuma noteikšana tika veikta šādā veidā, izmantojot DNS tipizēšanu.

piemēram, Anglijā paternitātes noteikšanas jautājumi ir īpaši skrupulozi. Bet tur tas visbiežāk asociējas nevis ar karu. Stingri paternitātes likumi tiek skaidroti ar stingriem likumiem par mantiniekiem un kapitāla mantošanas tiesībām, tituliem, tiesībām, privilēģijām.

Iedomājieties, ka kungs pasludina par savu mantinieku jaunekli, kuru viņa sieva nenesa. Tad var nākties pierādīt, ka jaunais vīrietis ir viņa dēls. Vai arī pēkšņi uzrodas kāds kungs, kurš pasludina sevi par ārlaulības dēlu un līdz ar to arī par miljonāra mantinieku. Tā var būt taisnība, bet var jau būt, ka šis kungs ir krāpnieks. Jautājums tiek atrisināts, analizējot vecāku un bērnu antigēnus.

HLA antigēnu sadalījums izrādījās atšķirīgs dažādu tautību rasu pārstāvjiem. Kopš 1966. gada visās pasaules valstīs tiek veikts intensīvs PVO iniciēts audu saderības antigēnu struktūras pētījums. Drīz pasaules karte tika pārklāta ar imunoloģiskiem hieroglifiem, kas rādīja, kur un kādā kombinācijā ir atrasti antigēni.

HLA. Tagad, iespējams, nav vajadzības, piemēram, Toram Heijerdālam, aprīkot ekspedīciju uz niedru laivas, lai pierādītu iedzīvotāju migrāciju no Dienvidamerikas uz Polinēzijas salām. Pietiek aplūkot mūsdienu HLA antigēnu izplatības atlantu un ar pārliecību teikt, ka abos šajos ģeogrāfiskajos reģionos ir kopīgi ģenētiskie marķieri.

Klasiskā HLA polimorfisms - antigēni, kas atklāti ar seroloģiskām un šūnu mediētām metodēm

Galvenais histokompatibilitātes komplekss ir gēnu grupa un to kodētie šūnu virsmas antigēni, kuriem ir izšķiroša nozīme ārvalstu atpazīšanā un imūnās atbildes veidošanā. Cilvēka galveno histokompatibilitātes kompleksu sauc par HLA. HLA tika atklāts 1952. gadā, pētot leikocītu antigēnus. HLA antigēni ir glikoproteīni, kas atrodas uz šūnas virsmas un ko kodē cieši saistītu gēnu grupa 6. hromosomā. HLA antigēniem ir izšķiroša loma imūnās atbildes regulēšanā pret svešiem antigēniem, un tie paši ir spēcīgi antigēni.

HLA antigēnus iedala I klases antigēnos un II klases antigēnos. HLA I klases antigēni ir nepieciešami, lai citotoksiskie T-limfocīti atpazītu pārveidotās šūnas.

HLA II klases antigēnu svarīgākā funkcija ir nodrošināt mijiedarbību starp T-limfocītiem un makrofāgiem imūnās atbildes laikā. T-palīgi svešu antigēnu atpazīst tikai pēc tam, kad to ir apstrādājuši makrofāgi, apvienojuši ar HLA II klases antigēniem un šī kompleksa parādīšanās uz makrofāgu virsmas.

T-limfocītu spēju atpazīt svešus antigēnus tikai kombinācijā ar HLA antigēniem sauc par HLA restrikcijas. I un II klases HLA antigēnu noteikšanai ir liela nozīme klīniskajā imunoloģijā, un to izmanto, piemēram, donora un recipienta pāru atlasē pirms orgānu transplantācijas.

MHC atklājums notika, pētot intraspecifisku audu potēšanas jautājumus. Ģenētiskie loki, kas ir atbildīgi par svešu audu noraidīšanu, veido hromosomas reģionu, ko sauc par galveno histokompatibilitātes kompleksu (MHC).

Tad, sākotnēji hipotētiski, pamatojoties uz šūnu fenomenoloģiju, un pēc tam eksperimentāli labi dokumentētā veidā, izmantojot molekulārās bioloģijas metodes, tika konstatēts, ka T-šūnu receptors atpazīst nevis pašu svešo antigēnu, bet gan tā kompleksu ar molekulām, kuras kontrolē. galvenā histokompatibilitātes kompleksa gēni. Šajā gadījumā gan MHC molekula, gan antigēna fragments nonāk saskarē ar TCR.

MHC kodē divus ļoti polimorfisku šūnu proteīnu komplektus, ko sauc par I un II klases MHC molekulām. I klases molekulas spēj saistīt peptīdus no 8-9 aminoskābju atlikumiem, II klases molekulas ir nedaudz garākas.

MHC molekulu augstais polimorfisms, kā arī katras antigēnu prezentējošās šūnas (APC) spēja ekspresēt vairākas dažādas MHC molekulas, ļauj T šūnām uzrādīt daudz dažādu antigēnu peptīdu.

Jāņem vērā, ka, lai gan MHC molekulas parasti sauc par antigēniem, tām piemīt antigenitāte tikai tad, ja tās atpazīst nevis paša, bet ģenētiski atšķirīga organisma imūnsistēma, piemēram, orgānu allotransplantācijas laikā.

Gēnu klātbūtne MHC, no kuriem lielākā daļa kodē imunoloģiski nozīmīgus polipeptīdus, liecina, ka šis komplekss attīstījās un attīstījās īpaši imūnās aizsardzības formu īstenošanai.

Ir arī MHC III klases molekulas, bet MHC I klases molekulas un MHC II klases molekulas ir imunoloģiski vissvarīgākās.

B-šūnu receptors vai B-šūnu antigēna receptors(Angļu) B-šūnu antigēna receptors, BCR) ir B šūnu membrānas receptors, kas īpaši atpazīst antigēnu. Faktiski B-šūnu receptors ir antivielu (imūnglobulīnu) membrānas forma, ko sintezē šis B-limfocīts, un tam ir tāda pati substrāta specifika kā izdalītajām antivielām. Šis receptors, tāpat kā antivielas, var pastāvēt vairākos veidos atkarībā no tā, kurai klasei pieder tā smagās ķēdes. No B-šūnu receptora sākas signāla pārraides ķēde šūnā, kas atkarībā no apstākļiem var izraisīt B-limfocītu aktivāciju, proliferāciju, diferenciāciju vai apoptozi. Signāli, kas nāk (vai ne) no B-šūnu receptora un tā nenobriedušās formas (pirms-B-šūnu receptoriem), ir ļoti svarīgi B-limfocītu nobriešanai un organisma antivielu repertuāra veidošanā.

Papildus antivielas membrānas formai B-šūnu receptoru kompleksā ietilpst papildu proteīna heterodimērs Igα / Igβ (CD79a / CD79b), kas ir stingri nepieciešams receptora darbībai. Signāla pārraide no receptora notiek, piedaloties tādām molekulām kā Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 un citām.

Ir zināms, ka B-šūnu receptoriem ir īpaša loma ļaundabīgo B-šūnu asins slimību attīstībā un uzturēšanā. Šajā sakarā ideja par šī receptora signālu pārraides inhibitoru izmantošanu šo slimību ārstēšanai ir kļuvusi plaši izplatīta. Vairākas no šīm zālēm ir izrādījušās efektīvas un pašlaik tiek veiktas klīniskos pētījumos.

WPC veido liela gēnu grupa, kas atrodas 6. hromosomas īsajā plecā. Pamatojoties uz strukturālajām un funkcionālajām atšķirībām, šie gēni ir iedalīti trīs klasēs, no kurām divas, I un II klase, pieder pie sākotnēji atklātajiem HLA gēniem. sakarā ar to nozīmi audu transplantācijā starp nesaistītām personām.

Gēni I un II klase kodē šūnu virsmas olbaltumvielas, kurām ir izšķiroša nozīme imūnās atbildes ierosināšanā, jo īpaši antigēna "atpazīšanā", ko veic limfocīti, kuri nevar reaģēt uz antigēnu, ja vien tas neveido kompleksu ar HLA molekulu uz šūnas virsmas. šūna, kas satur antigēnu. Ir zināmi daudzi simti dažādu HLA I un II klases alēļu, un katru dienu tiek atklātas jaunas alēles, padarot tās par polimorfākajiem lokusiem cilvēka genomā.

I klases gēni(HLA-A, HLA-B un HLA-C) kodē proteīnus, kas ir visu kodolšūnu plazmas membrānas neatņemama sastāvdaļa. I klases proteīni sastāv no divām polipeptīdu apakšvienībām: mainīgas smagās ķēdes, ko kodē MHC, un nepolimorfa polipeptīda, b2-mikroglobulīna, ko kodē gēns, kas atrodas ārpus MHC un ir kartēts ar 15. hromosomu. Atvasināts no intracelulāriem proteīniem, peptīdiem. veidojas proteolītiski šķeļot ar lielām daudzfunkcionālām proteāzēm; peptīdi pēc tam pārvietojas uz šūnas virsmu un pievienojas I klases molekulām, veidojot peptīdu antigēnu citotoksiskām T šūnām.

Novads II klase sastāv no vairākiem lokusiem, piemēram, HLA-DP, HLA-DQ un HLA-DR, kas kodē šūnas apvalka virsmas proteīnus. Katra II klases molekula ir heterodimērs, kas izveidots no a- un b-apakšvienībām, kas kodētas MHC. II klases molekulas ir peptīdi, kas iegūti no ekstracelulāriem proteīniem, kurus uzņem lizosomas un pārstrādā peptīdos, ko atpazīst T šūnas.

Iekšā WPC ir citu gēnu loki, taču tie nav funkcionāli saistīti ar HLA I un II klases gēniem un nenosaka histokompatibilitāti vai imūnās atbildes. Tomēr daži no šiem gēniem ir saistīti ar tādām slimībām kā iedzimta virsnieru hiperplāzija, ko izraisa 21-hidroksilāzes deficīts, un hemohromatoze, aknu slimība, ko izraisa dzelzs uzkrāšanās.

Galvenā histokompatibilitātes kompleksa (HLA) alēles un haplotipi

Sistēma HLA sākumā var šķist mulsinoši, jo dažādu HLA alēļu definēšanai un aprakstīšanai izmantotā nomenklatūra ir piedzīvojusi būtiskas izmaiņas, jo MHC DNS sekvencēšana ir izplatījusies. Saskaņā ar vecāku, tradicionālo HLA nomenklatūras sistēmu dažādas alēles seroloģiski atšķīrās viena no otras. Atsevišķi HLA veidi tika noteikti pēc tā, kā dažādu antiserumu vai jutīgu limfocītu panelis reaģēja uz šūnām.

Antiserumi un šūnas tika iegūtas no simtiem grūtnieču, kurām attīstījās imūnreakcija pret tēva I un II tipa antigēniem, ko auglis ekspresēja grūtniecības laikā. Ja šūnas no diviem nesaistītiem indivīdiem izraisīja tādu pašu reakciju, kad tās tika pievienotas antivielu un šūnu panelim, tika uzskatīts, ka tām ir vienādi HLA tipi un alēles, kas apzīmētas ar to skaitu, piemēram, B27 HLA-B I klases lokusā vai DR3. pie HLA-B lokusa DR II klases.

Tomēr pēc identifikācija un to gēnu sekvencēšana, kas ir atbildīgi par MHC I un II klases ķēžu kodēšanu, atsevišķas sākotnēji seroloģiski noteiktas HLA alēles, pat vienas seroloģiskās alēles ietvaros, izrādījās sastāvošas no vairākām alēlēm, ko nosaka dažādi DNS sekvences varianti. 100 seroloģiski definētie HLA-A, B, C, DR, DQ un DP veidi tagad ietver vairāk nekā 1300 alēļu, kas definētas DNS sekvences līmenī.

Piemēram, iekšā HLA-B gēns, ko iepriekš noteica seroloģiskā reakcija kā viena B27 alēle, tika atrasti vairāk nekā 24 dažādi nukleīnskābju sekvences varianti. Lielākā daļa, lai gan ne visi, DNS varianti atspoguļo izmaiņas tripleta kodonā un līdz ar to aminoskābi peptīdā, ko kodē šī alēle. Katra alēle, kas maina aminoskābi HLA-B peptīdā, saņem savu papildu kārtas numuru, piemēram, alēle 1, 2 un tā tālāk alēļu grupā, kas atbilst iepriekš vienai B27 alēlei, un tagad to sauc par HLA- B * 2701, HLA-B * 2702 utt.

Komplekts HLA alēles veido haplotipu dažādos I un II klases lokusos noteiktā hromosomā. Alēles ir kodominējošas; katram vecākam ir divi haplotipi un tie izsaka abus. Šie loki atrodas pietiekami tuvu viens otram, lai konkrētā ģimenē haplotipu varētu pārnest uz bērnu kā vienu bloku. Rezultātā vecākam un bērnam ir kopīgs haplotips, un iespēja, ka divi brāļi un māsas mantos vienu un to pašu HLA haplotipu, ir 25%.

Tāpēc ka transplantēto audu transplantācija lielā mērā atbilst līdzības pakāpei starp donora un saņēmēja HLA haplotipiem (un ABO asins veidiem), labākais kaulu smadzeņu vai orgānu donors ir ar ABO saderīgs un HLA identisks saņēmēja brālis un māsa.

Jebkurā etniskā grupēt dažas HLA alēles bieži atrodami, savukārt citi reti vai nekad. Tāpat daži haplotipi rodas biežāk, nekā paredzēts, savukārt citi ir ārkārtīgi reti vai vispār nenotiek. Piemēram, lielākā daļa no 3x107 teorētiski iespējamām alēļu kombinācijām haplotipa baltajā populācijā nekad nenotiek. Šo populācijas haplotipu daudzveidības ierobežojumu, iespējams, izraisa situācija, ko sauc par saiknes nelīdzsvarotību, un to var izskaidrot ar vairāku faktoru sarežģīto mijiedarbību.

Šie faktoriem ietver zemu meiotiskās rekombinācijas līmeni nelielā attāluma dēļ starp HLA lokusiem; vides ietekme, nodrošinot pozitīvu selekciju specifiskām HLA alēļu kombinācijām, kas veido haplotipu; un vēsturiskos faktorus, piemēram, cik sen sākās iedzīvotāju skaits, dibinātāju skaits un notikušās imigrācijas intensitāte (skatīt vēlāk šajā nodaļā).

Starp populācijas ir arī būtiskas atšķirības alēļu un haplotipu frekvencēs. Tā, kas vienā populācijā ir izplatīta alēle vai haplotips, citā var būt ļoti reti sastopama. Atšķirības alēļu un haplotipu izplatībā un biežumā MHC ir sarežģītas ģenētisko, vides un vēsturisko faktoru mijiedarbības rezultāts jebkurā konkrētā populācijā.

MAIN HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC), gēnu komplekss, kas kodē proteīnus, kas ir atbildīgi par antigēnu (skatīt Antigēnu prezentējošās šūnas) prezentāciju (prezentāciju) T-limfocītiem imūnās atbildes reakcijas laikā. Sākotnēji šo gēnu produkti tika identificēti kā antigēni, kas nosaka audu saderību, kas noteica kompleksa nosaukumu (no angļu valodas major histocompatibility complex). Cilvēkiem MHC antigēnus (un pašu kompleksu) sauc par HLA (no angļu valodas cilvēka leikocītu antigēni), jo sākotnēji tie tika atrasti uz leikocītiem. HLA komplekss atrodas 6. hromosomā un ietver vairāk nekā 200 gēnu, kas sadalīti 3 klasēs. Sadalījums klasēs ir saistīts ar to kodēto olbaltumvielu struktūras īpatnībām un izraisīto imūnprocesu raksturu. Starp pirmo divu klašu gēniem ir tā sauktie klasiskie gēni, kuriem raksturīgs ārkārtīgi augsts polimorfisms: katru gēnu pārstāv simtiem alēļu formu. Klasiskie cilvēka MHC gēni ietver HLA gēnus A, B, C (I klase), DR, DP un DQ gēnus (II klase). MHC III klases gēni kodē proteīnus, kas nav saistīti ar histokompatibilitāti un antigēna prezentāciju. Tie kontrolē komplementa sistēmas faktoru, dažu citokīnu, karstuma šoka proteīnu veidošanos.

MHC gēnu galaprodukti ir glikoproteīni, kas ir iekļauti šūnu membrānā. I klases MHC glikoproteīni atrodas gandrīz visu kodolu šūnu šūnu membrānās, un II klases glikoproteīni ir tikai antigēnu prezentējošās šūnās (dendrītiskās šūnas, makrofāgi, B-limfocīti, dažas aktivizētās šūnas). MHC I klases glikoproteīnu veidošanās laikā to sastāvā tiek iekļauti proteolīzes laikā izveidoto intracelulāro proteīnu fragmenti, bet II klases gadījumā šūnā absorbētās starpšūnu telpas olbaltumvielas. Starp tiem var būt patogēno mikroorganismu sastāvdaļas. Kā daļa no MHC glikoproteīniem tie tiek nogādāti uz šūnu virsmu un atpazīti T-limfocītos. Šo procesu sauc par antigēna prezentāciju: svešzemju antigēnu peptīdi tiek pasniegti citotoksiskām T-šūnām kā daļa no I klases MHC glikoproteīniem, bet T-helper šūnām - kā daļa no II klases MHC glikoproteīniem.

MHC gēnu dažādu alēļu formu produkti atšķiras pēc to afinitātes pret dažādiem peptīdiem. Aizsardzības pret konkrētu patogēnu efektivitāte ir atkarīga no tā, kuras MHC gēnu alēles atrodas konkrētajā organismā. To nosaka svešu peptīdu saistīšanās ar MHC II klases glikoproteīniem, jo ​​to parādīšanās T-palīgiem ir visu imūnās atbildes formu pamatā. Šajā sakarā MHC II klases gēni tiek uzskatīti par imūnās atbildes gēniem (Ir gēni).

Noteiktās situācijās imūnreakciju var izraisīt organisma paša proteīnu peptīdu fragmenti kā daļa no MHC II klases molekulām. Tā sekas var būt autoimūnu procesu attīstība, kas līdz ar to ir arī MHC II klases gēnu kontrolē.

Klasisko MHC gēnu noteikšana (DNS tipizēšana) tiek veikta, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju orgānu un audu transplantācijas laikā (saderīgu donoru un saņēmēju pāru atlasei), tiesu medicīnas praksē (paternitātes atteikšanai, noziedznieku un upuru identificēšanai), kā arī genoģeogrāfiskie pētījumi (lai pētītu ģimenes saites un tautu un etnisko grupu migrāciju). Skatīt arī Imunitāte.

Lit .: Yarilin A. A. Imunoloģijas pamati. M., 1999; Devitt H. O. Galvenā histokompatibilitātes kompleksa lomas atklāšana imūnreakcijā // Ikgadējais imunoloģijas pārskats. 2000. sēj. astoņpadsmit; Haitovs R. M., Aleksejevs L. P. Galvenā cilvēka histokompatibilitātes kompleksa fizioloģiskā loma // Imunoloģija. 2001. Nr.3.