Për të zbatuar një përgjigje të saktë imune, është e nevojshme të dalloni "veten" nga "i huaj". Kjo veti lidhet me një sistem gjenesh që përcaktojnë sintezën e molekulave specifike për çdo organizëm. Molekula të tilla u zbuluan në fund të viteve 1950 nga studiuesi francez Jean Dosset për shkak të aftësisë së tyre për të nxitur refuzimin e transplantit gjatë transplantimit të indeve brenda të njëjtës specie të kafshëve. Prandaj, ata u quajtën antigjene të histokompatibilitetit, ose antigjene transplantimi. Meqenëse te njerëzit molekula të tilla u identifikuan për herë të parë në leukocitet e gjakut, sistemi i antigjeneve të histopërputhshmërisë njerëzore u quajt antigjene leukocitare njerëzore (Human Leukocyte Antigens), shkurtuar si HLA. Vendi përkatës në kromozomin e 6-të, ku ndodhen gjenet që kodojnë antigjenet e histokompatibilitetit, quhet kompleksi HLA. Në të gjithë gjitarët, kompleksi kryesor i histokompatibilitetit quhet MHC (Major Histocompatibility Complex).

Ekzistojnë tri klasa të gjeneve kryesore të kompleksit të histokompatibilitetit (Fig. 25). Antigjenet HLA të klasave I dhe II ndryshojnë në strukturë, por më vonë kanë një fat të ndryshëm.

Klasa I HLA

Klasa I përfshin lokalizimet A, B, C, E, O, F. Locitë A, B dhe C quhen "klasike" sepse ato kodojnë antigjene të mirë-studuar të histokompatibilitetit. Antigjenet klasike të klasës I janë të vendosura në sipërfaqen e të gjitha qelizave të trupit, me përjashtim të filamenteve trofoblaste. Janë ata që dëshmojnë për përkatësinë organizative të qelizave. Për gjenet e klasës I, një polimorfizëm i madh është i natyrshëm. Pra, lokusi A përmban 40 alele, B - 60 alele dhe C - rreth 20. Kjo lidhet me veçantinë e paparë të grupit HLA në çdo person.

Roli i antigjeneve të klasës I, të cilët janë të koduar nga lokuset E, G dhe F, nuk është studiuar plotësisht. Dihet se në qelizat trofoblaste janë të pranishme molekulat e koduara vetëm nga lokusi G. Ky konsiderohet si një nga mekanizmat për ruajtjen e tolerancës imune të trupit të nënës ndaj antigjeneve të kompleksit fetoplacental.

Struktura

Molekulat e klasës së parë përbëhen nga një pelletë e rëndë, e cila përmban 3 domene, dhe një dritë, e formuar nga vetëm një fushë. Në këtë rast, vetëm zinxhiri i rëndë ka një rajon citoplazmatik dhe formon një brazdë lidhëse peptide.

Sinteza

Molekulat HLA të klasës I sintetizohen në retikulin endoplazmatik të grimcuar.

HLA 1 hyn në proteazomë, ku peptidet e formuara nga aktiviteti LMP ngarkohen në brazdë të tyre lidhëse peptide nga molekulat transportuese (TAPs). Pas kësaj, kompleksi HLA-peptid hyn në kompleksin Golgi përmes komunikimeve ndërqelizore dhe lëviz në vezikulat që shkëputen nga kjo organelë drejt membranës së jashtme plazmatike. Përmbajtja e vezikulës lëshohet nga jashtë (ekzocitoza), dhe fragmenti i membranës, në të cilin është futur HLA I i sapoformuar, është pjesë e citolemës. Duhet të theksohet se peptidet për molekulat e histokompatibilitetit të klasës I janë gjithmonë të disponueshme, pasi ato formohen nga autoantigjene, disa prej të cilëve çahen nga LMP edhe para se të fillojnë të kryejnë detyrat e tyre funksionale në qelizë.

Klasa II HLA

Klasa II përmban lokacionet "klasike" DR, DQ, DP, që kodojnë sintezën e molekulave që korrespondojnë me emër. Në mënyrë tipike, antigjenet e klasës II gjenden vetëm në membranat e qelizave profesionale që paraqesin antigjen, të cilat përfshijnë qelizat dendritike, makrofagët dhe limfocitet B. Por nën ndikimin e interleukinës-2 dhe γ-interferonit, ato mund të shfaqen gjithashtu në qeliza të tjera (në veçanti, në limfocitet T dhe qelizat endoteliale vaskulare). Antigjenet e klases II jane gjithashtu mjaft polimorfike, vecanerisht ato te koduara nga lokusi DR. Përveç lokacioneve "klasike" të listuara, gjenet e klasës II përfshijnë 3 të tjerë - LMP (proteaza e madhe multifunksionale, proteazë e madhe multifunksionale), TAP (transportues për paraqitjen e antigjenit, një transportues për paraqitjen e antigjenit; dhe lokusin DM. Lokuset LMP kodojnë proteazat që kryejnë "prerjen" e makromolekulës së antigjenit dhe në këtë mënyrë përcaktojnë madhësinë e peptideve imunogjene të formuara. Lokusi TAP siguron sintezën e proteinave transportuese që dërgojnë dhe "ngarkojnë" peptide të tilla imunogjene në brazdë lidhëse peptide të molekulës HLA. në të ashtuquajturin xhep të Berkman-it). Është interesante se të dy gjenet shërbejnë për sintezën e molekulave HLA të klasës 1. Lokusi DM kodon sintezën e proteinave që katalizojnë zëvendësimin e "peptidit të përkohshëm" me një peptid specifik të ngarkuar në lidhjen e peptidit. brazdë e klasës II HLA në rast se qeliza prezantuese e antigjenit kap antigjenin.

Struktura

Klasa II HLA formon dy zinxhirë me të njëjtën peshë molekulare, secila prej të cilave ka kontakt me citoplazmën dhe merr pjesë në formimin e një brazdë të përbashkët lidhëse peptide.

Sinteza

Molekulat HLA të klasës II sintetizohen në retikulin endoplazmatik të grimcuar.

Molekulat HLA II sintetizohen në kompleks me të ashtuquajturin zinxhir invariant, i cili formon një "peptid të përkohshëm" (pa një peptid, çdo molekulë histokompatibiliteti nuk është e zbatueshme). Më pas, kompleksi i formuar hyn në lizozome, ku shkatërrohet nga enzimat hidrolitike dhe monomerët e formuar përdoren për risintezën e HLA II. Kjo ndodh derisa qeliza prezantuese e antigjenit (APC) të kap antigjenin. Në këtë rast, formohet një fagolizozom dhe këtu hyn kompleksi HLA II, një peptid i përkohshëm. Nën ndikimin e proteinave DM të aktivizuara, peptidi kalimtar lë një molekulë histokompatibiliteti dhe një peptid imunogjenik i formuar nga përpunimi i antigjenit të kapur ngarkohet në vend të tij. Më pas, fragmente të antigjenit të shkatërruar hiqen nga qeliza me ekzocitozë. Në të njëjtën kohë, membrana e vakuolës ekzocitare, në të cilën janë futur komplekset peptide imunogjene HLA II, bashkohet me citolemën dhe këto komplekse shfaqen në sipërfaqen e qelizës. Në këtë gjendje, APC është gati për paraqitjen e antigjenit. material nga faqja

Shkatërrimi i përshkruar i vazhdueshëm dhe risinteza e molekulave të klasës II HLA ndodh në qelizat dendritike. Edhe pse këta të fundit shpenzojnë energji për riciklimin në dukje të pakuptimtë të HLA, ato janë në çdo moment në gatishmëri të plotë për paraqitjen e antigjenit. Duke pasur parasysh këtë, qelizat dendritike mund të krahasohen me një makinë me motorin ndezur - thjesht duhet të shtypni gazin dhe ai menjëherë do të lëvizë. Makrofagët, ndryshe nga qelizat dendritike, fillojnë sintezën e HLA II vetëm pas fagocitozës së objektit, prandaj përfshihen më ngadalë në procesin e paraqitjes së antigjenit. Energjia e kursyer përdoret nga makrofagu për sintezën e një numri proteinash të nevojshme për kryerjen e funksioneve efektore. Kujtojmë që makrofagët kombinojnë funksionet e një qelize prezantuese të antigjenit, një fagociti dhe një qelize efektore në reaksionet e citotoksicitetit të ndërmjetësuar nga qelizat e varura nga antitrupat.

GOU VPO Tver Akademia Mjekësore Shtetërore e Ministrisë së Shëndetësisë të Rusisë Departamenti i Imunologjisë Klinike me Alergologji

KOMPLEKSI KRYESOR I KOMPATIBILITETIT HISTO

Mjete mësimore për imunologjinë e përgjithshme. Tver 2008.

Produktet

Zhvillimi edukativo-metodologjik për orët praktike të imunologjisë së përgjithshme për studentët e vitit të 5-të të fakultetit të mjekësisë dhe pediatrisë, si dhe për klinikët dhe mjekët e interesuar për imunologji.

Përpiluar nga profesori i asociuar Yu.I. Budchanov.

Shefi i Departamentit, Profesor A.A. Mikhailenko

© Budchanov Yu.I. 2008

Motivimi Imunogjenetika është një degë e re dhe e rëndësishme e imunologjisë. Njohuri për sistemin e histokompatibilitetit

është e nevojshme jo vetëm në transplantologji, por edhe për të kuptuar rregullimin e përgjigjes imune dhe ndërveprimin e qelizave në përgjigjen imune. Përcaktimi i antigjeneve HLA përdoret në mjekësinë ligjore, studimet gjenetike të popullatës dhe në studimin e gjenit të predispozicionit ndaj sëmundjeve.

1. Nxënësi duhet të dijë: A. Strukturën e sistemit HLA të njeriut.

B. Antigjenet HLA të klasave I, II dhe roli i tyre në ndërveprimet ndërqelizore. B. Konceptet e gjenotip, fenotip, haplotip.

D. Rëndësia e tipizimit HLA në mjekësi.

E. Marrëdhënia ndërmjet antigjeneve HLA dhe një sërë sëmundjesh njerëzore. 2. Studenti duhet të jetë i aftë:

Njohuritë e marra për imunogjenetikën të zbatojnë në praktikën klinike.

Pyetje për vetë-përgatitje në temën e mësimit:

1. Koncepti i gjeneve dhe antigjeneve të histokompatibilitetit. Sistemi i njeriut HLA. Nomenklatura, organizimi i gjeneve (gjenet e klasave I, II, III).

2. Antigjenet e klasave I dhe III, roli i tyre në ndërveprimet ndërqelizore, në paraqitjen e antigjenit Limfocitet T, në fenomenin e njohjes së dyfishtë.

3. Koncepti i fenotipit HLA, gjenotipi, haplotipi. Karakteristikat e trashëgimisë.

4. Metodat për hulumtimin dhe tipizimin e sistemit HLA: serologjik, i ndërmjetësuar nga qeliza, gjeni (reaksion zinxhir polimeraza, sonda ADN).

5. Aspekte praktike të tipizimit të antigjeneve HLA. HLA në popullata, rëndësia biologjike.

6. HLA dhe sëmundjet njerëzore, mekanizmat e shoqërimit.

LITERATURË PËR VETËEDUKIM

1. Khaitov R.M., Ignatieva G.A., Sidorovich I.G. Imunologjia. Norma dhe patologjia. Libër mësuesi. - 3

ed., M., Mjekësi, 2010. - 752 f. – [f.241 - 263].

2. Khaitov R.M. Imunologjia: një libër shkollor për studentët e mjekësisë. - M.: GEOTAR-Media, 2006. - 320f. - [Me. 95-102].

3. Belozerov E.S. Imunologjia klinike dhe alergologjia. A-Ata., 1992, f. 31-34.

4. Zaretskaya Yu.M. Imunogjenetika klinike. M., 1983.

5. Zhvillimi metodik. 6. Ligjëratë.

literaturë shtesë

Konenkov V.I. Imunogjenetika mjekësore dhe ekologjike. Novosibirsk, 1999 Yarilin A.A. Bazat e imunologjisë. M., 1999, f. 213-226.

Alekseev L.P., Khaitov R.M. HLA dhe mjekësia. Shtu. Problemet moderne të alergologjisë, imunologjisë dhe imunofarmakologjisë. M., 2001, f. 240-260.

MUND TË PËRGJIGJESH?

(Hyni në shtëpi. Vetëkontrolli do të identifikojë pyetje të vështira për diskutim. Në klasë do të kontrolloni saktësinë e përgjigjeve, do t'i plotësoni ato. Përpiquni të gjeni vetë përgjigjet dhe tregoni se mund ta bëni.)

1. Në cilin çift kromozomesh ndodhet kompleksi kryesor i histokompatibilitetit tek njerëzit? ……………….

2. Qelizat e cilat organe dhe inde përmbajnë qeliza transplanti? …………antigjene

……………………………………………………………………………….……………………. .

3. Çfarë do të thotë shkurtesa HLA? ……………………………………………………………………………….

………………………………………………………………………………………… .

4. Në cilat qeliza nuk gjenden antigjenet e sistemit HLA? ………………………………

…………………………………………………………………………………………. .

5. Nga cilat vende, nënlokacione përbëhet MCGS: Klasa I ………..……… Klasa II …………………………………

Klasa III ……………………………………….. .

6. Produktet e gjeneve të cilës klasë të MHC-ve nuk janë të shprehura në membranën qelizore? ………………………….

7. Cilat qeliza duhet të izolohen për të zbuluar HLA klasën II? …………………………………………….

8. Si zbulohen antigjenet HLA? …………………………………………………………………

………………………………………………………………………………………….. .

9. Pacienti i tipizuar ka 6 antigjene të mundshme HLA-A, HLA-B, HLA-C. Si quhet një situatë e tillë? ………………………………….

10. Çfarë antigjeni histokompatibiliteti gjendet shpesh te pacientët me spondilit ankilozant?

…………………….. .

11. Cilat gjene përfshihen në klasën III të HLA? ………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………… .

12. Cilat zinxhirë përbëjnë antigjenet e klasës I HLA? …………………….

13. Nga çfarë zinxhirësh përbëhen antigjenet e klasës II HLA? ………………………

14. Limfociti citotoksik (CD8) njeh një peptid të huaj në kompleksin me HLA të cilës klasë?

…………………………. .

15. Th (CD4+) njeh një antigjen të huaj të paraqitur nga një qelizë dendritike ose një makrofag në kombinim me HLA të cilës klasë? …..…………

Cilat janë kombinimet e mundshme të antigjeneve të eritrociteve tek një fëmijë nëse përbërja izoantigjenike

eritrocitet
Babai: AO, NM, ss, dd, Cc, Ee,		dhe nënat: AB, MM, SS, DD, Cc, EE.
Zgjidh pergjigjen e sakte.
	AO, MN, Ss, DD, CC, EE
	AA, MM, Ss, Dd, cc, ee
	OO, NN, Ss, Dd, CC, Ee
	AB, MN, Ss, Dd, cc, EE
	AO, NN, Ss, Dd, Cc, EE
	AB, MM, SS, Dd, cc, Ee
Shkruani një përgjigje tjetër të saktë ___, ___, ___, ___, ___, ___.			Mund të bëni më shumë?
Si? …………. .

Materiale referimi dhe teorike

Kompleksi i madh i histokompatibilitetit (MHC) është një sistem gjenesh që kontrollojnë sintezën e antigjeneve që përcaktojnë histopërputhshmërinë e indeve gjatë transplanteve të organeve dhe nxisin reaksione që shkaktojnë refuzimin e transplantit. Strukturat sipërfaqësore të citomembranës së qelizave që shkaktojnë reaksione

refuzim, mori emrin antigjenet e histokompatibilitetit, dhe gjenet që i kodonin ato u quajtën gjenet e histokompatibilitetit - gjenet H (Histocompatibility). Zbulimi i antigjeneve të histokompatibilitetit shërbeu si bazë për zhvillimin e imunologjisë së transplantit.

Më pas, u vërtetua se kompleksi kryesor i histokompatibilitetit është

sistemi kryesor gjenetik që përcakton funksionimin e sistemit imunitar,

sidomos sistemi T i sistemit imunitar. GCGC rregullon përgjigjen imune, etj kodon aftësinë për të njohur "të vetat" dhe "të huajt", për të refuzuar qelizat e huaja, aftësinë për të sintetizuar një numër të

Antigjenet klasike të sistemit HLA nuk zbulohen fare në indin dhjamor dhe në eritrocite, si dhe në neuronet dhe qelizat trofoblaste.

		SKEMA E LOKACIONIT TË GJENEVE TË SISTEMIT HLA
		NË KROMOZOMIN 6
DP LMP TAP DQ DR		C2 Bf C4b C4a TNF

Tek njerëzit, sistemi kryesor i histokompatibilitetit quhet sistemi HLA (Human Leukocyte Antigens). Ky është një sistem gjenesh që kontrollojnë sintezën e antigjeneve të histokompatibilitetit. Ai përbëhet nga tre rajone të vendosura në krahun e shkurtër të kromozomit të 6-të. Këto regjione quhen: klasa 1, klasa 2, klasa 3 (klasa I, klasa II, klasa III).Regjioni përfshin gjenet ose lokuset. Emri i secilit gjen HLA përmban përcaktimin e shkronjës së vendndodhjes (A, B, C) dhe një numër serial, për shembull: HLA-A3, HLA-B27, HLA-C2, etj. Antigjenet e koduara nga gjeni gjithashtu kanë të njëjtin emërtim.. Në lokusin D u identifikuan 3 nënlokuse (DP, DQ, DR). (Shih diagramin e mësipërm). Janë 138 antigjene HLA në listën e miratuar nga OBSH. (Megjithatë, përdorimi i tipizimit të ADN-së, d.m.th. aftësia për të studiuar vetë gjenet, ka çuar në identifikimin e më shumë se 2000 aleleve vetëm në vitet e fundit).

Klasa I përfshin vendndodhjet HLA - A, -B dhe -C. Këto tre lokuse të kompleksit kryesor të histokompatibilitetit njerëzor kontrollojnë sintezën e antigjeneve të transplantimit, të cilat mund të përcaktohen me metoda serologjike (CD - Serological Determined). Molekulat e antigjeneve të klasës I HLA përbëhen nga 2 nënnjësi: zinxhirët α- dhe β (shih figurën). Zinxhiri i rëndë ose α përbëhet nga 3 fragmente jashtëqelizore - domenet α1, α2 dhe α3 (domenet jashtëqelizore), një rajon i vogël që i përket membranës qelizore (rajoni transmembranor) dhe një fragment ndërqelizor (rajoni citoplazmatik). Zinxhiri i lehtë është β2-mikroglobulina, e lidhur në mënyrë jo kovalente me zinxhirin α dhe jo e lidhur me membranën qelizore.

Domenet α1 dhe α2 formojnë një gropë në të cilën mund të vendoset një peptid (rajon antigjen) i gjatë 8-10 aminoacide. Ky depresion quhet çarje për lidhjen e peptideve(nga anglishtja cleft).

(Antigjenet e reja HLA të klasit I të zbuluar kohët e fundit përfshijnë antigjenet MIC dhe HLA-G. Për momentin dihet pak për to. Duhet të theksohet se HLA-G, e cila quhet jo klasike, është identifikuar vetëm

në sipërfaqen e qelizave trofoblaste dhe i siguron nënës tolerancë imunologjike ndaj antigjeneve të fetusit.)

Rajoni i klasës 2 (rajoni D) i sistemit HLA përbëhet nga 3 nënlokuse: DR, DQ, DP, që kodojnë antigjenet e transplantit. Këta antigjene i përkasin kategorisë së antigjeneve të zbuluar me metoda të ndërmjetësuara nga qeliza, përkatësisht reagimin e një kulture limfocitare të përzier (Anglisht mixed limfocite Culture - MLC). Kohët e fundit, janë izoluar lokuset HLA-DM dhe -DN, si dhe gjenet TAP dhe LMP (të pashprehura në qeliza). Klasiket janë DP, DQ, DR.

Peptidi i paraqitur tregohet me të kuqe.

Kohët e fundit, janë marrë antitrupa që mund të identifikojnë antigjenet DR dhe DQ. Prandaj, antigjenet e klasës 2 përcaktohen aktualisht jo vetëm me metoda të ndërmjetësuara nga qeliza, por edhe serologjikisht, si dhe antigjenet HLA të klasës 1.

Molekulat HLA të klasës 2 janë glikoproteina heterodimerike të përbëra nga dy zinxhirë të ndryshëm α dhe β (shih figurën). Çdo zinxhir përmban 2 domene jashtëqelizore α1 dhe β1 në skajin N-terminal, α2 dhe β2 (më afër membranës qelizore). Ekzistojnë gjithashtu rajone transmembranore dhe citoplazmike. Domenet α1 dhe β1 formojnë një çarje që mund të lidh peptide deri në 30 mbetje aminoacide të gjata.

Proteinat MHC-II nuk janë të shprehura në të gjitha qelizat. Molekulat HLA të klasës II janë të pranishme në sasi të mëdha në qelizat dendritike, makrofagët dhe limfocitet B, d.m.th. në ato qeliza që ndërveprojnë me limfocitet T ndihmëse gjatë përgjigjes imune, duke përdorur

Molekulat HLA të klasës II

T-limfocitet

sasi të konsiderueshme

antigjene të klasës së dytë, por kur stimulohen me mitogjenë, IL-2

fillojnë të shprehin molekulat HLA të klasës 2.

E nevojshme

Shenjë,

të 3 llojet e interferoneve

përmirësojnë shumë

shprehje

Molekulat HLA të 1-rë

në membranën qelizore të qelizave të ndryshme. Kështu që

γ-interferoni në

rrit ndjeshëm shprehjen e molekulave të klasës 1 në limfocitet T- dhe B, por edhe në qelizat e tumorit malinj (neuroblastoma dhe melanoma).

Ndonjëherë gjendet një çrregullim kongjenital në shprehjen e molekulave HLA të klasës 1 ose 2, e cila çon në zhvillimin e " sindromi limfocito lakuriq në". Pacientët me çrregullime të tilla vuajnë nga imuniteti i pamjaftueshëm dhe shpesh vdesin në fëmijëri.

Rajoni i klasës III përmban gjene, produktet e të cilave janë të përfshirë drejtpërdrejt në përgjigjen imune. Ai përfshin gjenet strukturore për komponentët e komplementit C2 dhe C4, Bf (faktori properdin) dhe gjenet e faktorit të nekrozës së tumorit-TNF (TNF). Këtu përfshihen gjenet që kodojnë sintezën e 21hidroksilazës. Kështu, produktet e gjenit HLA të klasës 3 nuk janë të shprehura në membranën qelizore, por janë në gjendje të lirë.

Përbërja HLA-antigjenike e indeve njerëzore përcaktohet nga alelike, gjene të lidhura me secilin nga lokuset, d.m.th. një kromozom mund të ketë vetëm një gjen të secilit vend.

Në përputhje me modelet bazë gjenetike, çdo individ është një bartës jo më shumë se dy alele të secilit lokuzo dhe subloci (një në secilin nga kromozomet autosomale të çiftëzuara). Haplotipi (një grup alelesh në një kromozom) përmban një alele të secilit prej nënlokuseve HLA. Në të njëjtën kohë, nëse një individ është heterozigot për të gjitha alelet e kompleksit HLA, jo më shumë se dymbëdhjetë antigjene HLA zbulohen tek ai gjatë shtypjes (A, B, C, DR, DQ, DP - subloci). Nëse një individ është homozigot për disa antigjene, tek ai zbulohet një numër më i vogël antigjenesh, por ky numër nuk mund të jetë më i vogël se 6.

Nëse subjekti i shtypur ka numrin maksimal të mundshëm të antigjeneve HLA, kjo quhet "shtëpi e plotë" ("shtëpi e plotë" e antigjeneve).

Trashëgimia e gjeneve HLA ndodh sipas llojit kodominant, në të cilin pasardhësit në

Më të pasurit me antigjene HLA janë limfocitet. Prandaj, zbulimi i këtyre antigjeneve kryhet në limfocitet. ( Mos harroni se si të izoloni limfocitet nga gjaku periferik).

Molekulat e antigjeneve HLA-A, -B, -C përbëjnë rreth 1% të proteinave në sipërfaqen e limfociteve, që është afërsisht e barabartë me 7 mijë molekula.

Një nga përparimet më domethënëse në imunologji ka qenë zbulimi i rolit qendror të luajtur nga MHC te gjitarët dhe njerëzit në rregullimin e përgjigjes imune. Në eksperimente të kontrolluara rreptësisht, u tregua se i njëjti antigjen shkakton një përgjigje imune me lartësi të ndryshme në organizma me gjenotipe të ndryshme, dhe anasjelltas, i njëjti organizëm mund të jetë reaktiv në shkallë të ndryshme në lidhje me antigjenet e ndryshëm. Gjenet që kontrollojnë këtë përgjigje imune shumë specifike quhen Ir-gene (gjenet e përgjigjes imune). Ato janë të lokalizuara në rajonin e klasës 2 të sistemit HLA të njeriut. Kontrolli i Ir-gjenit realizohet nëpërmjet sistemit -T të limfociteve.

Qendrore			celulare		ndërveprimet			imune		ju refuzoni
ndërveprim			molekulat HLA,			shprehur					sipërfaqeve
qelizat prezantuese të antigjenit			duke përfaqësuar			për njohje		i huaj			antigjenike
peptid, dhe receptor që njeh antigjen - TCR (receptor i qelizave T)							në sipërfaqen e limfocitit T
ndihmës. Në		njëkohësisht			njohje		i huaj				duke vazhduar

njohja e antigjeneve të veta HLA.

Ndihmësi i limfociteve T (CD4+) njeh një antigjen të huaj vetëm në kompleksin me molekulat sipërfaqësore të qelizave MHC të klasës 2 që paraqesin antigjen.

Limfocitet citotoksike (T-efektorët, CD8+) njohin një antigjen

për shembull, të një natyre virale, në kombinim me një molekulë HLA të klasës I të qelizës së synuar. Antigjenet ekzogjene përfaqësohen nga molekulat HLA të klasës II,

endogjene - molekulat e klasës I.

(Kështu, procesi i njohjes së huaj kufizohet nga vetë antigjenet HLA. Ky është koncepti i "njohjes së dyfishtë" ose "njohjes së vetë-ndryshuar".)

Një rol i rëndësishëm i sistemit HLA është gjithashtu se ai kontrollon sintezën e faktorëve të komplementit të përfshirë në të dy rrugët klasike (C2 dhe C4) dhe alternative (Bf) të aktivizimit të komplementit. Mungesa e përcaktuar gjenetikisht e këtyre komponentëve të komplementit mund të predispozojë për sëmundje infektive dhe autoimune.

Vlera praktike e HLA-typing. Polimorfizmi i lartë e bën sistemin HLA një shënues të shkëlqyer në studimet gjenetike të popullsisë dhe studimin e predispozicionit gjenetik ndaj sëmundjeve, por në të njëjtën kohë krijon probleme në përzgjedhjen e çifteve dhurues-marrës në transplantimin e organeve dhe indeve.

Studimet e popullsisë të kryera në shumë vende të botës kanë zbuluar dallime karakteristike në shpërndarjen e antigjeneve HLA në popullata të ndryshme. Karakteristikat e shpërndarjes së HLA-

antigjenet përdoren në kërkimin gjenetik për të studiuar strukturën, origjinën dhe evolucionin e popullatave të ndryshme. Për shembull, popullsia gjeorgjiane, që i përket Kaukazoideve Jugore, ka karakteristika të ngjashme të profilit gjenetik HLA me popullsinë greke, bullgare dhe spanjolle, duke treguar një origjinë të përbashkët.

Tipizimi i antigjeneve HLA përdoret gjerësisht në praktikën mjekoligjore për të përjashtuar ose vendosur atësinë ose lidhjen farefisnore.

Kushtojini vëmendje lidhjes së disa sëmundjeve me praninë e një ose një tjetër antigjeni HLA në gjenotip. Kjo për shkak se HLA përdoret gjerësisht për të studiuar bazën gjenetike predispozicion për sëmundje. Nëse më parë nuk supozohej, për shembull, se sëmundja e sklerozës së shumëfishtë ka një bazë trashëgimore, tani, falë studimit të lidhjes me sistemin HLA, është vërtetuar fort fakti i një predispozicioni trashëgues. Duke përdorur

	sistemi HLA, për disa sëmundje përcaktohet edhe mënyra e trashëgimisë.
Për shembull,	ankilozuese		spondiliti		autosomale dominante			trashëgimia,
hemokromatoza dhe hiperplazia kongjenitale e veshkave - autosomale recesive. Faleminderit shume
	shoqatat	ankilozuese		spondiliti		Antigjeni HLA-B27, tipizimi HLA

përdoret në diagnostikimin e rasteve të hershme dhe të paqarta të kësaj sëmundjeje. Janë identifikuar shënuesit gjenetikë të diabetit mellitus të varur nga insulina.

PUNË PRAKTIKE

Përcaktimi i antigjeneve HLA "në donatorët"

Tipizimi i antigjeneve të indeve kryhet duke përdorur një grup serumesh, të përbërë nga 50 ose më shumë serume antileukocitare (serume të grave shumëpare, që japin nga 10 deri në 80% reagime pozitive me leukocitet fetale, ose serum vullnetarësh të imunizuar

njerëzore	leukocite që përmbajnë				disa antigjene SD.				Serumet
gratë multipare, si rezultat i imunizimit natyral me antigjenet HLA të bashkëshortit gjatë
shtatzënisë, përmbajnë në disa raste antitrupa ndaj HLA në një titër mjaft të lartë.).
Serologjikisht		antigjenet			histokompatibiliteti				përcaktojnë
limfocitotoksike		test (anglisht)		testi i limfocitotoksicitetit).						thirrur
mikro limfocitotoksike				përdorni			vënien në skenë			mikrovolumi
përbërësit.

Parimi i tij bazohet në ndërveprimin e molekulave HLA në sipërfaqen e limfociteve të personit të ekzaminuar me antitrupa dhe komplement specifik anti-HLA, gjë që çon në vdekjen e qelizave. Vdekja e qelizave përcaktohet nga mikroskopi konvencional i dritës pas ngjyrosjes me ngjyra vitale.

Pezullimet e limfociteve përzihen me antiserum ndaj një antigjeni specifik (HLA-B8, HLA-B27, etj.), Inkubohen për 1 orë në 25 C, shtohet komplementi dhe inkubohet përsëri për 2 orë në 37 C, dhe më pas tripan blu ose shtohet eozina. Nëse një antigjen që korrespondon me antitrupat që përmbahen në serum është i pranishëm në limfocite, antitrupat në prani të komplementit dëmtojnë membranën e leukociteve, boja depërton në citoplazmën e tyre dhe ato ngjyrosen blu ose të kuqe (nëse është përdorur eozina).

Cilat qeliza do të ngjyrosen me HLA tiping?

Bazuar në rezultatet e shtypjes, përcaktohet shkalla e përputhshmërisë së dhuruesit dhe marrësit dhe mundësia e transplantimit të një organi ose indi midis tyre. Dhuruesi dhe marrësi duhet të jenë të pajtueshëm përsa i përket antigjeneve të eritrociteve ABO dhe Rh, antigjeneve leukocitare të sistemit HLA. Megjithatë, në praktikë është e vështirë të gjesh dhurues dhe marrës plotësisht të pajtueshëm. Përzgjedhja reduktohet në përzgjedhjen e donove më të përshtatshme. Transplantimi është i mundur me

papajtueshmëri për një nga antigjenet HLA, por në sfondin e imunosupresionit të rëndësishëm. Përzgjedhja e raportit optimal të antigjeneve të histokompatibilitetit ndërmjet dhuruesit dhe marrësit zgjat ndjeshëm jetën e graftit.

Mësimi do të demonstrojë pllaka HLA për tipizimin e leukociteve. Kujtoni se si të merrni një pezullim të pastër të limfociteve nga qelizat e gjakut periferik. Mendoni se si të mbroni përmbajtjen e puseve nga tharja gjatë reagimit? Si merren serumet për tipizimin HLA?

Aktualisht, antitrupat monoklonal fiksues të komplementit (MAT) mund të përdoren për tipizimin e komplementit. Ato përdoren si në testin e mikrolimfocitotoksicitetit ashtu edhe në testin e imunofluoreshencës. Llogaritja e reaksionit është e mundur si me anë të mikroskopit të luminescencës ashtu edhe duke përdorur një citometër rrjedhës.

		metodë moderne		përcaktimi i tipit të ADN-së të gjeneve HLA. Ai
bazuar në variante të ndryshme të reaksionit zinxhir të polimerazës (PCR) dhe hibridizimit molekular.
	këto metoda		qëndron në	akumulimi i nevojshëm		analiza të rëndësishme
sasive			polimerizimi i tij dhe në përdorim sondat plotësuese
analizuar seksionet e ADN-së. Për më tepër, një nga avantazhet e tipizimit të ADN-së është se nuk ka
kërkohet prania e limfociteve të qëndrueshme dhe përdoret ADN-ja e çdo qelize. Por
ADN-ja mund të ruhet për vite ose dekada. Kërkohet për reagimin						shtrenjtë

sonda oligonukleotide, abetare.

Përdorimi i metodës gjenetike molekulare - tipizimi i ADN-së, bëri të mundur zgjerimin e ndjeshëm të të kuptuarit të polimorfizmit të lokacioneve gjenetike të njohura më parë të sistemit HLA-A, B, C, DR, DQ, DP. Përveç kësaj, janë zbuluar gjene të reja, në veçanti TAP, DM, LMP dhe të tjerë. Gjenet HLA të klasës I - E, F, G, H janë zbuluar, por funksioni i produkteve të tyre është ende i paqartë. Që nga dhjetori 1998, numri i aleleve të identifikuara të gjeneve të kompleksit HLA ishte 942. Dhe që nga 31 dhjetori 2000, 1349 alele u identifikuan me tipizimin e ADN-së gjenetike molekulare dhe zbulimi i tyre vazhdon të rritet.

NOMENKLATURA E RE HLA. Siç u përmend tashmë, molekulat HLA të klasës 1 përbëhen nga zinxhirë α- dhe β. Dhe është vetëm polimorfike a-zinxhir.pVariantet alelike të gjeneve koduese morën një emër me katër shifra në nomenklaturën e re (për shembull, HLA-A0201 në vend të emërtimit të përdorur më parë HLA-A2, dhe 12 (!) Nëntipe të reja të këtij antigjeni (variante të reja alelike ) u identifikuan nga metodat e biologjisë molekulare, të cilat morën emrin A0201, A0202, A0203, ... në A0212). HLA-B27 ka 9 variante të specifikës alelike dhe vetëm disa prej tyre shoqërohen me spondilit ankilozant (kjo, natyrisht, rrit vlerën e tyre prognostike).

Efikasiteti i transplantit alogjenik të veshkave (sipas rezultateve të mbijetesës vjetore në qendrat e transplantimit që kanë kaluar në përzgjedhjen e donatorëve bazuar në gjenetikën molekulare

qendra koordinuese për dhurimin e organeve dhe Instituti i Imunologjisë.

Të dhëna edhe më mbresëlënëse të marra gjatë 2-3 viteve të fundit në rrjedhën e programeve kombëtare (kryesisht në Shtetet e Bashkuara) dhe ndërkombëtare për transplantimin e palcës kockore alogjene, "të palidhur". Falë kalimit të përzgjedhjes së çifteve dhurues-marrës në tipizimin e ADN-së dhe krijimit të një banke donatorësh të gjenotipizuar HLA, duke përfshirë 1.5 milionë njerëz, shkalla vjetore e mbijetesës së palcës kockore të transplantuar është rritur me 10-20% në 70-80% (!). Nga ana tjetër, kjo çoi në numri i transplanteve të palcës kockore nga donatorë të palidhur në Shtetet e Bashkuara (që aktualisht ka numrin më të madh të donatorëve dhe marrësve të gjenotipizuar) nga 1993 deri në 1997. është rritur më shumë se 8 herë. mahnitëse

Efekti i transplanteve të palidhura të palcës së eshtrave arrihet vetëm nëpërmjet përzgjedhjes së çifteve donator-marrës plotësisht të pajtueshëm me HLA sipas tipizimit të ADN-së.

Më poshtë është një fragment nga libri i Akademik R.V. Petrov "Unë ose jo unë: Celularët imunologjikë". M., 1983. - 272 f.

“... Duke marrë çmimin Nobel në vitin 1930, në leksionin e tij solemn mbi këtë temë, Karl Landsteiner tha se zbulimi i antigjeneve gjithnjë e më të rinj në qelizat e indeve njerëzore do të

interes teorik. Ajo ka gjetur, ndër aplikime të tjera praktike, edhe aplikime mjeko-ligjore.

Imagjinoni situatën e mëposhtme: është e nevojshme të përcaktohet identiteti i një njolle gjaku. Gjaku i kujt është - njeriut apo kafshës? Nuk ka nevojë të shpjegohet se kjo situatë më së shpeshti lidhet me mjekësinë ligjore. Dhe zgjidhja e problemit shpesh bëhet përgjigje për pyetjet kryesore të hetimit. Mënyra e vetme për t'iu përgjigjur është me ndihmën e serumeve imune. Në asnjë mënyrë

tregues të tjerë për të dalluar gjakun e një personi dhe, për shembull, një qeni është i pamundur. Metodat mikroskopike ose biokimike të kërkimit janë të pafuqishme.

Mjekët ligjorë kanë në arsenalin e tyre një grup serumesh imune me specifika të ndryshme: kundër proteinave të njeriut, kalit, pulës, qenit, lopës, maces etj. Vendi në studim lahet, dhe më pas vendosen reaksionet e reshjeve. Në këtë rast, përdoret i gjithë grupi i serumeve imune. Cili serum do të shkaktojë reshje, lloji i kafshës apo personi i përket gjakut të njollës në studim.

Le të themi se mjekja ligjore përfundon: “Thika është e njollosur me gjak njeriu”. Dhe i dyshuari për vrasjen thotë: “Po. Por ky është gjaku im. Jo shumë kohë më parë kam prerë gishtin me këtë thikë. Pastaj ekzaminimi vazhdon. Në tryezën e kriminologëve shfaqen antiseri kundër grupeve të gjakut dhe antigjenet HLA. Dhe imunologjia përsëri jep përgjigjen e saktë: gjaku i përket grupit AB, përmban faktorin M, antigjenet Rh-negativ, histokompatibiliteti të tillë e të tillë, etj. Situata është përfundimtare

shpjegohet. Karakteristika që rezulton plotësisht përkon me karakteristikat antigjenike të gjakut të të dyshuarit. Prandaj, ai tha të vërtetën, është me të vërtetë gjaku i tij.

Le të ndalemi në një situatë tjetër, e cila ka një konotacion të madh moral. Imagjinoni që një luftë ose fatkeqësi tjetër i ndau prindërit nga fëmijët e tyre. Fëmijët humbën emrat dhe mbiemrat. A është vërtet e pamundur të gjesh fëmijën tënd mes të tjerëve? Në fund të fundit, antigjenet e eritrociteve dhe HLA janë të trashëguara. Dhe nëse babai dhe nëna nuk kanë një faktor, atëherë nuk mund ta ketë as fëmija. Në të kundërt, nëse të dy prindërit i përkasin tipit A, atëherë fëmija nuk mund të ketë grupin e gjakut B ose AB. E njëjta gjë vlen edhe për antigjenet HLA. Dhe me një shkallë shumë të lartë sigurie.”

Përcaktimi i autenticitetit të eshtrave të anëtarëve të familjes mbretërore të Nikollës II u krye në këtë mënyrë, duke përdorur tipizimin e ADN-së.

për shembull, në Angli, çështjet e përcaktimit të atësisë janë veçanërisht skrupuloze. Por atje më së shpeshti nuk lidhet me luftën. Ligjet e rrepta për atësinë shpjegohen me ligje strikte për trashëgimtarët dhe të drejtat trashëgimore të kapitaleve, titujve, të drejtave, privilegjeve.

Imagjinoni një zot që deklaron si trashëgimtar një djalë të ri që nuk mbahej nga gruaja e tij. Atëherë mund të jetë e nevojshme të vërtetohet se i riu është djali i tij. Ose papritmas shfaqet një zotëri, i cili e deklaron veten djalin e paligjshëm dhe, rrjedhimisht, trashëgimtarin e një milioneri. Mund të jetë e vërtetë, por mund të jetë që ky zotëri është një mashtrues. Çështja zgjidhet me analizën e antigjeneve të prindërve dhe fëmijëve.

Shpërndarja e antigjeneve HLA doli të jetë e ndryshme në përfaqësuesit e racave të ndryshme të kombësive. Që nga viti 1966, një studim intensiv i strukturës së antigjeneve të përputhshmërisë së indeve, i iniciuar nga OBSH, është kryer në të gjitha vendet e botës. Së shpejti harta e botës u mbulua me hieroglife imunologjike që tregonin se ku dhe në çfarë kombinimi gjenden antigjenet.

HLA. Tani ndoshta nuk ka nevojë, si Thor Heyerdahl, për të pajisur një ekspeditë në një varkë me kallam për të provuar migrimin e popullsisë nga Amerika e Jugut në ishujt e Polinezisë. Mjafton të shikojmë një atlas modern të shpërndarjes së antigjeneve HLA dhe të themi me besim se në të dyja këto rajone gjeografike ka shënues gjenetikë të përbashkët.

Polimorfizmi i HLA klasike - antigjenet e zbuluar me metoda serologjike dhe të ndërmjetësuara nga qeliza

Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit është një grup gjenesh dhe antigjene të sipërfaqes qelizore që ato kodojnë, të cilët luajnë një rol kritik në njohjen e huaj dhe zhvillimin e një përgjigje imune. Kompleksi kryesor i histopërputhshmërisë njerëzore quhet HLA. HLA u zbulua në vitin 1952 gjatë studimit të antigjeneve të leukociteve. Antigjenet HLA janë glikoproteina të vendosura në sipërfaqen e qelizës dhe të koduara nga një grup gjenesh të lidhura ngushtë në kromozomin e 6-të. Antigjenet HLA luajnë një rol kritik në rregullimin e përgjigjes imune ndaj antigjeneve të huaja dhe janë vetë antigjenë të fortë.

Antigjenet HLA klasifikohen në antigjene të klasës I dhe antigjene të klasës II. Antigjenet HLA të klasës I kërkohen për njohjen e qelizave të transformuara nga limfocitet T citotoksike.

Funksioni më i rëndësishëm i antigjeneve të klasës II HLA është sigurimi i ndërveprimit midis limfociteve T dhe makrofagëve gjatë përgjigjes imune. T-ndihmësit njohin një antigjen të huaj vetëm pasi të jetë përpunuar nga makrofagët, i kombinuar me antigjenet e klasës II HLA dhe shfaqja e këtij kompleksi në sipërfaqen e makrofagut.

Aftësia e limfociteve T për të njohur antigjenet e huaja vetëm në kombinim me antigjenet HLA quhet kufizim HLA. Përcaktimi i antigjeneve HLA të klasave I dhe II ka një rëndësi të madhe në imunologjinë klinike dhe përdoret, për shembull, në përzgjedhjen e çifteve donator-marrës përpara transplantimit të organeve.

Zbulimi i MHC ndodhi në studimin e çështjeve të shartimit intraspecifik. Vendet gjenetike përgjegjëse për refuzimin e indeve të huaja formojnë një rajon në kromozom të quajtur kompleksi kryesor i histokompatibilitetit (MHC).

Më pas, fillimisht në një formë hipotetike, bazuar në fenomenologjinë qelizore, dhe më pas në një formë të mirë-dokumentuar eksperimentalisht duke përdorur metoda të biologjisë molekulare, u zbulua se receptori i qelizave T nuk njeh vetë antigjenin e huaj, por kompleksin e tij me molekula të kontrolluara nga gjenet e kompleksit kryesor të histokompatibilitetit. Në këtë rast, si molekula MHC ashtu edhe fragmenti i antigjenit bien në kontakt me TCR.

MHC kodon dy grupe proteinash qelizore shumë polimorfike, të quajtura molekula MHC të klasës I dhe të klasës II. Molekulat e klasës I janë në gjendje të lidhin peptide të 8-9 mbetjeve të aminoacideve, molekulat e klasës II janë disi më të gjata.

Polimorfizmi i lartë i molekulave MHC, si dhe aftësia e secilës qelizë prezantuese të antigjenit (APC) për të shprehur disa molekula të ndryshme MHC, bën të mundur që qelizat T të paraqesin shumë peptide antigjenike të ndryshme.

Duhet të theksohet se megjithëse molekulat MHC zakonisht quhen antigjene, ato shfaqin antigjenitet vetëm kur ato njihen nga sistemi imunitar i një organizmi gjenetikisht të ndryshëm dhe jo nga i vetmi, për shembull, gjatë alotransplantimit të organeve.

Prania e gjeneve në MHC, shumica e të cilave kodojnë polipeptide të rëndësishme imunologjikisht, sugjeron që ky kompleks evoluoi dhe evoluoi posaçërisht për zbatimin e formave imune të mbrojtjes.

Ekzistojnë gjithashtu molekula MHC të klasës III, por molekulat MHC të klasës I dhe molekulat MHC të klasës II janë më të rëndësishmet imunologjikisht.

Receptori i qelizave B, ose receptori i antigjenit të qelizave B(anglisht) Receptori i antigjenit të qelizave B, BCR) është një receptor membranor për qelizat B që njeh në mënyrë specifike një antigjen. Në fakt, receptori i qelizave B është një formë membranore e antitrupave (imunoglobulinave) të sintetizuara nga ky limfocit B dhe ka të njëjtën specifikë substrati si antitrupat e sekretuar. Ky receptor, si antitrupat, mund të ekzistojë në disa forma, në varësi të cilës klasë i përkasin zinxhirët e tij të rëndë. Nga receptori i qelizave B, fillon zinxhiri i transmetimit të sinjalit në qelizë, i cili, në varësi të kushteve, mund të çojë në aktivizimin, proliferimin, diferencimin ose apoptozën e limfociteve B. Sinjalet që vijnë (ose jo) nga receptori i qelizave B dhe forma e tij e papjekur (receptori para qelizave B) janë kritike në maturimin e limfociteve B dhe në formimin e repertorit të antitrupave të trupit.

Përveç formës membranore të antitrupit, kompleksi i receptorit të qelizave B përfshin një proteinë ndihmëse heterodimer Igα / Igβ (CD79a / CD79b), e cila është rreptësisht e nevojshme për funksionimin e receptorit. Transmetimi i sinjalit nga receptori bëhet me pjesëmarrjen e molekulave të tilla si Lyn, SYK, Btk, PI3K, PLCγ2 dhe të tjerë.

Dihet se receptori i qelizave B luan një rol të veçantë në zhvillimin dhe mirëmbajtjen e sëmundjeve malinje të qelizave B të gjakut. Në këtë drejtim, ideja e përdorimit të frenuesve të transduksionit të sinjalit nga ky receptor për trajtimin e këtyre sëmundjeve është bërë e përhapur. Disa nga këto barna janë dëshmuar të jenë efektive dhe aktualisht po kalojnë prova klinike.

WPC formohet nga një grup i madh gjenesh të vendosura në krahun e shkurtër të kromozomit 6. Bazuar në dallimet strukturore dhe funksionale, këto gjene ndahen në tre klasa, dy prej të cilave, klasa I dhe klasa II, i përkasin gjeneve HLA, të zbuluara fillimisht. për shkak të rëndësisë së tyre në shartimin e indeve ndërmjet individëve të palidhur.

Gjenet klasa I dhe II kodifikojnë proteinat e sipërfaqes qelizore që luajnë një rol kritik në fillimin e një përgjigjeje imune, veçanërisht në "njohjen" e një antigjeni nga limfocitet, të cilat nuk mund t'i përgjigjen një antigjeni nëse nuk formon një kompleks me një molekulë HLA në sipërfaqen e një qelizë që përmban antigjenin. Janë të njohura qindra alele të ndryshme HLA të klasit I dhe II, dhe alele të reja zbulohen çdo ditë, duke i bërë ato vendet më polimorfike në gjenomin e njeriut.

Gjenet e klasës I(HLA-A, HLA-B dhe HLA-C) kodojnë proteinat që janë pjesë përbërëse e membranës plazmatike të të gjitha qelizave bërthamore. Proteinat e klasës I përbëhen nga dy nënnjësi polipeptide: një zinxhir i rëndë i ndryshueshëm, i koduar brenda MHC, dhe një polipeptid jo polimorfik, b2-mikroglobulina, i koduar nga një gjen i vendosur jashtë MHC dhe i përcaktuar në kromozomin 15. Rrjedh nga proteinat ndërqelizore, peptidet formohen nga copëtimi proteolitik nga proteaza të mëdha multifunksionale; peptidet më pas lëvizin në sipërfaqen e qelizës dhe lidhen me molekulat e klasës I, duke formuar një antigjen peptid për qelizat T citotoksike.

Rajon klasa II përbëhet nga disa lokuse, si HLA-DP, HLA-DQ dhe HLA-DR, që kodojnë proteinat sipërfaqësore të mbështjellësit qelizor. Çdo molekulë e klasës II është një heterodimer i formuar nga nën-njësi a- dhe b të koduara në MHC. Molekulat e klasës II janë peptide që rrjedhin nga proteinat jashtëqelizore që merren nga lizozomet dhe përpunohen në peptide të njohura nga qelizat T.

Brenda WPC ka lokuse të gjeneve të tjera, por ato nuk janë të lidhura funksionalisht me gjenet HLA të klasës I dhe II dhe nuk përcaktojnë histokompatibilitetin ose përgjigjet imune. Megjithatë, disa nga këto gjene shoqërohen me sëmundje të tilla si hiperplazia kongjenitale e veshkave, e shkaktuar nga mungesa e 21-hidroksilazës dhe hemokromatoza, një sëmundje e mëlçisë e shkaktuar nga akumulimi i hekurit.

Alelet dhe haplotipet e kompleksit kryesor të histokompatibilitetit (HLA)

Sistemi HLA mund të duket konfuze në fillim, pasi nomenklatura e përdorur për të përcaktuar dhe përshkruar alelet e ndryshme HLA ka pësuar ndryshime thelbësore pasi sekuenca e ADN-së MHC është përhapur. Sipas sistemit më të vjetër, tradicional të nomenklaturës HLA, alele të ndryshme ndryshonin serologjikisht nga njëri-tjetri. Llojet individuale të HLA u përcaktuan nga mënyra se si një panel antiserash të ndryshëm ose limfocitesh të ndjeshme reaguan ndaj qelizave.

Antisera dhe qelizat u morën nga qindra gra shtatzëna që zhvilluan një përgjigje imune kundër antigjeneve të tipit I dhe II atëror të shprehura nga fetuset gjatë shtatzënisë. Nëse qelizat nga dy individë të palidhur nxirrnin të njëjtën përgjigje kur shtoheshin në panelin e antitrupave dhe qelizave, ato konsideroheshin se kishin të njëjtat lloje dhe alele HLA, të shënuara me numrin e tyre, p.sh., B27 në vendndodhjen HLA-B të klasës I ose DR3 në vendndodhjen HLA-B DR klasi II.

Megjithatë, pas identifikimi dhe sekuenca e gjeneve përgjegjëse për kodimin e zinxhirëve MHC të klasës I dhe të klasës II, alele HLA individuale të përcaktuara fillimisht serologjikisht, edhe brenda një alele të vetme serologjike, rezultuan të përbëhen nga alele të shumta të përcaktuara nga variante të ndryshme të sekuencës së ADN-së. 100 llojet e përcaktuara serologjikisht HLA-A, B, C, DR, DQ dhe DP tani përfshijnë më shumë se 1300 alele të përcaktuara në nivelin e sekuencës së ADN-së.

Për shembull, në gjen HLA-B, i përcaktuar më parë nga reaksioni serologjik si një alele e vetme B27, u gjetën më shumë se 24 variante të ndryshme të sekuencës së acidit nukleik. Shumica, edhe pse jo të gjitha, variantet e ADN-së përfaqësojnë një ndryshim në kodonin e trefishtë, dhe për rrjedhojë aminoacidin në peptidin e koduar nga ai alel. Çdo alele që ndryshon një aminoacid në peptidin HLA-B merr numrin e vet të sekuencës shtesë, për shembull, alelin 1, 2, e kështu me radhë në grupin e aleleve që korrespondojnë me alelin e mëparshëm të vetëm B27, dhe tani quhet HLA- B * 2701, HLA-B * 2702 etj.

Kompleti Alelet HLA formon një haplotip në vende të ndryshme të klasës I dhe II në një kromozom të caktuar. Alelet janë bashkëdominuese; secili prind ka dy haplotipe dhe i shpreh të dy. Këto lokuse ndodhen mjaft afër njëri-tjetrit, kështu që në një familje të caktuar, haplotipi mund t'i transmetohet fëmijës si një bllok i vetëm. Si rezultat, prindi dhe fëmija ndajnë një haplotip të përbashkët dhe mundësia që dy vëllezër e motra të trashëgojnë të njëjtin haplotip HLA është 25%.

Sepse transplantimi i indeve të transplantuara kryesisht në përputhje me shkallën e ngjashmërisë midis haplotipeve HLA të dhuruesit dhe marrësit (dhe grupeve të gjakut ABO), dhuruesi më i mirë i palcës së eshtrave ose organeve është një vëlla i marrësit i përputhshëm me ABO dhe identik me HLA.

Në çdo etnik gruponi disa alele HLA gjenden shpesh, ndërsa të tjerët rrallë ose kurrë. Po kështu, disa haplotipe ndodhin më shpesh sesa pritej, ndërsa të tjerët janë jashtëzakonisht të rrallë ose nuk ndodhin fare. Për shembull, shumica e kombinimeve 3x107 teorikisht të mundshme të aleleve në haplotip nuk ndodhin kurrë në popullatën e bardhë. Ky kufizim në diversitetin e haplotipeve në një popullatë mund të shkaktohet nga një situatë e quajtur disekuilibri i lidhjes dhe mund të shpjegohet nga ndërveprimi kompleks i faktorëve të shumtë.

Këto faktorët përfshijnë shkallë të ulëta të rikombinimit mejotik për shkak të distancës së vogël ndërmjet vendndodhjeve HLA; ndikimi i mjedisit, duke siguruar përzgjedhje pozitive për kombinime specifike të aleleve HLA që formojnë haplotipin; dhe faktorët historikë, si për shembull sa kohë më parë filloi popullsia, numri i themeluesve dhe intensiteti i imigrimit që ndodhi (shih më vonë në këtë kapitull).

Ndërmjet popullatat ka edhe dallime të rëndësishme në frekuencat e alelit dhe haplotipit. Ajo që është një alel ose haplotip i zakonshëm në një popullatë mund të jetë shumë i rrallë në një tjetër. Dallimet në shpërndarjen dhe frekuencën e aleleve dhe haplotipeve brenda MHC janë rezultat i një ndërveprimi kompleks të faktorëve gjenetikë, mjedisorë dhe historikë në çdo popullatë të veçantë.

KOMPLEKSI KRYESOR I HISTOCOMPATIBILITY (MHC), një kompleks gjenesh që kodojnë proteinat përgjegjëse për paraqitjen (prezantimin) e antigjeneve (shih Qelizat që paraqesin antigjen) tek limfocitet T gjatë një përgjigje imune. Fillimisht, produktet e këtyre gjeneve u identifikuan si antigjene që përcaktojnë përputhshmërinë e indeve, të cilat përcaktuan emrin e kompleksit (nga kompleksi i madh i histokompatibilitetit në anglisht). Tek njerëzit, antigjenet MHC (dhe vetë kompleksi) quhen HLA (nga antigjenet angleze të leukociteve njerëzore), pasi ato fillimisht u gjetën në leukocite. Kompleksi HLA ndodhet në kromozomin e 6-të dhe përfshin më shumë se 200 gjene të ndarë në 3 klasa. Ndarja në klasa është për shkak të veçorive të strukturës së proteinave të koduara prej tyre dhe natyrës së proceseve imune të shkaktuara. Ndër gjenet e dy klasave të para, dallohen të ashtuquajturat gjene klasike, të cilat karakterizohen nga polimorfizëm jashtëzakonisht i lartë: çdo gjen përfaqësohet nga qindra forma alelike. Gjenet klasike të MHC të njeriut përfshijnë gjenet HLA A, B, C (klasa I), gjenet DR, DP dhe DQ (klasa II). Gjenet e klasës III MHC kodojnë proteina që nuk kanë lidhje me histokompatibilitetin dhe paraqitjen e antigjenit. Ata kontrollojnë formimin e faktorëve të sistemit të komplementit, disa citokinave, proteinave të goditjes termike.

Produktet përfundimtare të gjeneve MHC janë glikoproteinat që përfshihen në membranën qelizore. Glikoproteinat MHC të klasës I janë të pranishme në membranat qelizore të pothuajse të gjitha qelizave me bërthama dhe glikoproteinat e klasës II janë të pranishme vetëm në qelizat që paraqesin antigjen (qelizat dendritike, makrofagët, limfocitet B, disa qeliza të aktivizuara). Gjatë formimit të glikoproteinave MHC të klasës I, në përbërjen e tyre përfshihen fragmente të proteinave ndërqelizore të formuara gjatë proteolizës, dhe në rastin e klasës II përfshihen proteinat e hapësirës ndërqelizore të përthithura nga qeliza. Midis tyre mund të jenë përbërës të mikroorganizmave patogjenë. Si pjesë e glikoproteinave MHC, ato sillen në sipërfaqen e qelizës dhe njihen nga limfocitet T. Ky proces quhet prezantimi i antigjenit: peptidet e huaja antigjenike paraqiten në qelizat T citotoksike si pjesë e glikoproteinave MHC të klasës I, në qelizat T-ndihmëse - si pjesë e glikoproteinave MHC të klasës II.

Produktet e formave të ndryshme alelike të gjeneve MHC ndryshojnë në afinitetin e tyre për peptide të ndryshme. Efektiviteti i mbrojtjes kundër një patogjeni të caktuar varet nga cilat alele të gjeneve MHC janë të pranishme në një organizëm të caktuar. Përcaktohet nga lidhja e peptideve të huaja me glikoproteinat MHC të klasës II, pasi prezantimi i tyre tek T-ndihmësit qëndron në themel të të gjitha formave të përgjigjes imune. Në këtë drejtim, gjenet MHC të klasës II konsiderohen si gjene të përgjigjes imune (gjenet Ir).

Në situata të caktuara, një përgjigje imune mund të shkaktohet si rezultat i paraqitjes së fragmenteve peptide të proteinave të trupit si pjesë e molekulave MHC të klasës II. Pasoja e kësaj mund të jetë zhvillimi i proceseve autoimune, të cilat, për rrjedhojë, janë gjithashtu nën kontrollin e gjeneve të klasës II MHC.

Përcaktimi i gjeneve klasike MHC (tipi i ADN-së) kryhet duke përdorur reaksionin zinxhir polimerazë gjatë transplantimit të organeve dhe indeve (për zgjedhjen e çifteve të pajtueshme dhurues-marrës), në praktikën mjekoligjore (për mohimin e atësisë, identifikimin e kriminelëve dhe viktimave), si dhe në kërkimi gjenogjeografik (për të studiuar lidhjet familjare dhe migrimin e popujve dhe grupeve etnike). Shihni gjithashtu Imunitetin.

Lit .: Yarilin A. A. Bazat e imunologjisë. M., 1999; Devitt H. O. Zbulimi i rolit të kompleksit kryesor të histopërputhshmërisë në përgjigjen imune // Rishikimi vjetor i imunologjisë. 2000 Vol. tetëmbëdhjetë; Khaitov R. M., Alekseev L. P. Roli fiziologjik i kompleksit kryesor të histopërputhshmërisë njerëzore // Imunologji. 2001. Nr. 3.